JOURNAL TRANSCRIPT
PREGLED REVIEW Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
Zavod za humanu reprodukciju i ginekolo{ku endokrinologiju Klinika za `enske bolesti i porode Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
HORMONSKO NADOMJESNO LIJE^ENJE: DOBROBITI I RIZICI HORMONE REPLACEMENT THERAPY: BENEFITS AND RISKS Velimir [imuni}, Dinka Pavi~i} Baldani, Marina [prem Gold{tajn, Lana [krgati} Pregled Klju~ne rije~i: hormonsko nadomjesno lije~enje, rizici, dobrobiti SA`ETAK. Hormonsko nadomjesno lije~enje (HNL) ima va`nu ulogu kod `ena s nedostatkom estrogena. Simptomi i znaci nedostatka estrogena koji dovode do smanjenja kvalitete `ivota primarno se o~ituju kod `ena reprodukcijske dobi s hipoestrogenim amenorejama, onih s prijevremenom menopauzom, te kod `ena u klimakteriju i postmenopauzi. Kori{tenje HNL-a (estrogena samih ili u kombinaciji s progestagenima) zbog dokazane u~inkovitosti u smanjenju simptoma koji se povezuju s nedostatkom estrogena je opravdana. No njihova je primjena zbog pove}anja nekih zdravstvenih rizika, primarno venske tromboembolije i karcinoma dojke, vremenski ograni~ena. HNL je predmet brojnih rasprava i spekulacija jo{ od 1960. godine. Prema posliednjim istra`ivanjima HNL se preporu~uje u lije~enju vazomotornih tegoba, urogenitalne atrofije te u prevenciji osteoporoti~nih prijeloma. Lije~enje treba provoditi najni`om u~inkovitom dozom kroz najkra}e mogu}e vrijeme i uz odgovaraju}e pra}enje. Lije~enje treba individualizirati sukladno potrebama i rizicima svake pacijentice. Iako ne postoje jasni znanstveni dokazi, prema dana{njim smjernicama, HNL ne treba primjenjivati dulje od pet godina. HNL blago pove}ava rizik karcinoma dojke. Rizik je ovisan o trajanju kori{tenja, kao i putu primjene HNL-a, a nije ovisan o dozi primjenjenih hormona. Rizik je ve}i ako se uz estrogene koristi i progestagen. HNL pove}ava gusto}u dojki u 25% `ena {to smanjuje osjetljivost mamografije. HNL ne pridonosi primarnoj i sekundarnoj prevenciji ishemi~ne bolesti srca ili cerebrovaskularnih incidenta. Pove}ava rizik tromboemboli~kih incidenata te se ne provodi u `ena s tromboemboli~kim incidentom u anamnezi. Progestageni primijenjeni bez estrogena, u `ena koje ne smiju uzimati estrogene mogu povoljno utjecati na postmenopauzalne simptome, ali njihova primjena uve}ava rizik nastanka karcinoma dojke. Primjenjeni u visokim dozama, progestageni uve}avaju rizik tromboemboli~kih incidenata. Deset godina nakon WHI (Women’s Health Initiative) studije bilje`i se pad uporabe HNL-a za oko 70%. U isto vrijeme, postoji sve ve}i interes za primjenu alternativnih metoda lije~enja, uklju~uju}i i fitoestrogene. Dokazi o u~inkovitosti, klini~koj primjeni i tro{kovima alternativnih oblika lije~enja su ograni~eni. Pad kori{tenja HNL-a rezultirao je porastom u~estalosti fraktura te pove}anjem kori{tenja antidepresiva. Cilj ovog rada je prikazati najnovije spoznaje o dobrobitima i rizicima kori{tenja hormonskog nadomjesnog lije~enja. Review Key words: hormone replacement therapy, benefits, risks, recommendation SUMMARY. Hormone replacement therapy (HRT) has an important role in women with estrogen deficit. Patients in reproductive age with hypoestrogenemic amenorrhea and premature menopause as well as women in climacterium and postmenopause have numerous symptoms and signs of estrogen lack, which may result in a decreased quality of life. Hormone therapy (estrogen/progestogen combination products) is one, but temporally limited option due to increased health risks (growing risk of breast cancer, pulmonary embolism). Hormone replacement therapy for postmenopausal women has been subject of numerous discussions and speculations since 1960´s. According to recent studies, the HRT is recommended in treatment of vasomotor symptoms and urogenital atrophy and prevention of osteoporosis-related fractures. It should be started with lowest but effective dosage during short period and with adequate follow-up. The treatment should be individualized according to needs and risks of postmenopausal women. Although there is no strong scientific evidence, the majority of observational studies have been recommended HRT to be used for five years. HRT moderately increases the risk of breast cancer. It varies with the treatment duration and no with hormone dosage. Opposed estrogens (progesterone-estrogen) in oral form are associated with an increased risk of breast cancer, which increases with use. In 25% of postmenopausal women, HRT increases breast density and therefore decreased sensitivity of mammography testing. HRT is not indicated for primary or secondary prevention of cardiovascular disease. It is contraindicated in patients with symptoms and signs of coronary and cerebrovascular diseases. The HRT usage increases the risk for thromboembolic episodes and is not recommended in patients with history of thromboembolism. The use of progestagens in women in which estrogens are contraindicated may have beneficial effects on postmenopausal symptoms, but recent studies have been shown increased risk of breast cancer and thromboembolic incidents particularly with high doses. Ten years after WHI study decline of HRT use was determined for approximately 70%. At the same time, there is increasing interest and need for alternative treatment methods including phytotherapeutics. However, the evidence is limited with regard to the effectiveness, the clinical use and the costs of alternative treatment methods. Furthermore, last reports have been shown increased incidence of fractures in no treated women and dramatic rise of antidepressants. The aim of the article is to present recent insights about benefits, risks and recommendations for HRT usage.
116
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
Uvod Hormonsko nadomjesno lije~enje (HNL) je naziv za skupinu lijekova koji se koriste kod `ena s nedostatkom estrogena. Nedostatak estrogena o~ituje se kod `ena u reprodukcijskoj dobi s hipoestrogenim amenorejama, onih s prijevremenom menopauzom, te kod `ena u klimakteriju i postmenopauzi. Hormoni koji se primjenjuju u sklopu HNL-a uklju~uju estrogene i progestagene. U progestagene se ubrajaju: progesteron, stvoren i izlu~en iz jajnika, kao i sintetski spojevi (progestini) koji nastaju iz progesterona (pregnani i 19-norpregnani) ili testosterona (19-nortestosteroni). Kod `ena bez maternice nije potrebna primjena progestagena, ve} samo estrogena. Takvo estrogensko nadomjesno lije~enje (ENL) ima manju rizi~nost. HNL i ENL se provode kako bi se uklonili simptomi koji su posljedica deficita estrogena te kako bi se sprije~io gubitak kosti. Razli~iti pripravci i na~in primjene mogu imati druga~iju podno{ljivost.
Simptomi i zdravstveni rizici u postmenopauzi koji se povezuju s nedostatkom estrogena Menopauzom prestaje generativna funkcija te jajnik postaje `lijezda koja proizvodi samo androgene. Nedostatak estradiola vrlo brzo u ve}ine `ena izaziva promjenu funkcije nekih regija u mozgu. U 80% `ena izra`eni su simptomi koji traju 2 do 5 godina, a 45% ocjenjuje ih kao uznemiruju}e. To su: valovi vru}ine, umor, nesanica, no}na znojenja, pad libida. Domino-efektom ove se tegobe mogu produbiti u promjenu raspolo`enja, anksioznost, osjetljivost i depresiju. U daljnjem nedostatku estrogena slijede promjene ko`e, zglobova i kvalitete vezivnoga tkiva i mi{i}a. Gotovo sve `ene nekoliko godina nakon menopauze imaju urogenitalnu atrofiju (UGA). Zbog urogenitalne atrofije postupno se poja~ava dispareunija i sklonost upalama urogenitalnoga sustava, te druge urolo{ke tegobe (disurija, nokturija, urinarna i koitalna inkontinencija). Insuficijentno lu~enje estrogena i androgena dovode do smanjenja libida. Zbog starenja `ena, a dijelom i nedostatka estrogena, sve br`e napreduju najzna~ajnije metaboli~ke bolesti dana{njega ~ovje~anstva. To su kardiovaskularne bolesti i osteoporoza. Najbr`e napredovanje ateroskleroze i osteoporoze bilje`imo u prvih 5 do 7 godina postmenopauze. Deset godina kasnije, gotovo polovina `ena boluje od koronarne sr~ane bolesti i/ili generalizirane osteoporoze. Vi{e od 80% svih zlo}udnih bolesti `ena nastaju nakon 55. godine `ivota, a incidencija im je najvi{a u sedmom desetlje}u. Na~in `ivota sa {tetnim `ivotnim navikama ubrzava starenje i povisuje zdravstvene rizike u `ena. Prije svega to su debljina, pu{enje cigareta, prekomjerno kori{tenje alkohola, neprimjerena prehrana, tjelesna neaktivnost te intelektualna neaktivnost. Od dvadesete do sedamdesete godine `ivota, `ene prosje~no dobiju 15 do 18 kg. Zadnjih godina u~estalost debljine godi{nje raste za 2%. Prekomjernu tjelesnu masu ima 50–60% `ena u postmenopauzi. Debljina je samostalni rizi~ni ~imbenik za
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
mnoge bolesti u postmenopauzi. Prije svega to su venske i arterijske tromboze, te rak. Najvi{i zdravstveni rizik nosi androidna (visceralna) debljina, koju obilje`ava nakupljanje visceralnog i supkutanog masnog tkiva. Karakterizirana je odnosom opsega struka i bokova (W-H odnos) ≥ 0,85 te opsegom struka ≥ 80 cm. Debljina je samostalni rizi~ni ~imbenik za koronarnu sr~anu bolest, vensku tromboemboliju (VTE), mo`dani udar (MU), rak dojke i rak endometrija. Nema dvojbe da simptomi i znakovi postmenopauze znatno umanjuju kakvo}u `ivota. Zato je temeljni princip menopauzalne medicine pobolj{ati i kvalitetu `ivota, a ne produljiti nekvalitetan `ivot.
Hormonsko nadomjesno lije~enje Primjena hormonskog nadomjesnog lije~enja indicirana je kod `ena koje imaju gore navedene simptome nedostatka estrogena. Estrogeni dokazano utje~u na brojne funkcije stanica, tkiva i organa. Oni imaju ove u~inke: povoljno djeluju na neurosekreciju i funkciju mozga, usporavaju starenje ko`e, odr`avaju zdravlje kosti, utje~u na rast i proliferaciju tkiva dojke, utje~u na rast i diferencijaciju spolnih organa, poti~u vazodilataciju, sprje~avaju urogenitalnu atrofiju, za{titno djeluju na kardiovaskularni sustav, povoljno djeluju na sastav tijela (mi{i}e i masno tkivo). @ene koje imaju maternicu nikad ne smiju dugotrajno dobivati samo estrogene zbog pove}ana rizika za karcinom endometrija.
Hormonsko nadomjesno lije~enje – terminologija Hormonsko nadomjesno lije~enje naj~e{}e se primjenjuje u perimenopauzi i postmenopauzi, te mo`e biti:
estrogensko-progesteronsko nadomjesno lije~enje (EPNL ili HNL)
estrogensko-nadomjesno lije~enje (ENL) • sistemsko HNL • Oralno • Transdermalno • lokalno ENL. Korist HNL-a mo`e se o~ekivati samo onda kad se ono pravodobno zapo~ne – tj. u perimenopauzi ili ranoj postmenopauzi (prve 2–3 godine). Samo tada se mo`e o~ekivati pozitivan u~inak HNL-a na simptome nedostatka estrogena, zdravlje kostiju i urogenitalnu atrofiju. Kasni po~etak smatra se onda kada se HNL zapo~ine koristiti 5 godina nakon menopauze. Tada je ve} umanjen broj estrogenih receptora (ER) i u~inkovitost estrogena je upitna. Karakteristike hrvatskih `ena koje uzimaju HNL u potpunosti su razli~ite od karakteristika ameri~kih `ena uklju~enih u do sada najve}u objavljenu studiju o HNL-u.1 Gotovo 92% korisnica HNL u Hrvatskoj mla|e je od 60 godina, a 85% njih zapo~inje s primjenom HNL u perimenopauzi (u prosjeku s 52,1 godinom). Prosje~an indeks tjelesne mase 117
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
(ITM) je 25,5 kg/m2, a svega 8% ih ima hipertenziju. Stoga bi bilo va`no provesti i u Hrvatskoj, sukladno ve}ini europskih zemalja, studije o u~incima HNL te time provjeriti spoznaje ste~ene iskustvom.2 Po~etak HNL-a u perimenopauzi i niska doza {to prirodnijih hormona uvjetuje korist koja znatno nadma{uje tada zanemarive rizike.
Indikacije za hormonsko nadomjesno lije~enje Indikacije za HNL su sva ona stanja s trajnijim nedostatkom estrogena koja stvaraju rizik o{te}enja tkiva i organa koji su ovisni o tom hormonu. To su:
prijevremena menopauza i amenoreje
simptomi postmenopauze
urogenitalna atrofija
postmenopauzalna osteoporoza. Estrogeni su naju~inkovitije sredstvo za ubla`ivanje postmenopauzalnih simptoma i nemaju alternative. Oni za 80 do 90% umanjuju intenzitet svih simptoma i vazomotornih smetnji i time zna~ajno povisuju kakvo}u `ivota. Estrogeni u sklopu HNL-a imaju u~inak na simptome menopauze uz istodobnu prevenciju osteoporoze. Progestini mogu potencirati u~inak ili oponirati u~inku estrogena. Brojni su dokazi u opservacijskim i randomiziranim studijama da rani po~etak HNL/ENL-a mo`e djelovati kardioprotektivno i neuroprotektivno.3–6 Ti u~inci nisu nikada primarna indikacija za uporabu HNL-a.7 Tako|er je uniformno dokazano da HNL reducira rizik za {e}ernu bolest 30%8 i mo`e reducirati smrtnost od koronarne sr~ane bolesti. HNL umanjuje kalcifikaciju koronarnih arterija. U `ena s hipertenzijom u kojih je indicirano HNL najbolji je izbor kombinacija s drospirenonom. Svakako se HNL ne preporu~uje za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti (KVB) i mo`danog udara (MU).9 Urogenitalna atrofija (UGA) ima velik i negativan utjecaj na zdravlje `ena u postmenopauzi – spolnost i njihovu kakvo}u `ivota.10 Samo estrogeni imaju dobrobit za UGA. Sistemsko hormonsko nadomjesno lije~enje u 25% slu~ajeva nema dovoljan u~inak na UGA. Vaginalni estrogeni za 6 do 12 mjeseci znatno pobolj{avaju (umanjuju) simptome/znakove vaginalne atrofije za 60–85%, urinarne atrofije za 50–70%, neke urodinamske parametre i inkontinenciju te rizik rekurentnih uroinfekcija.11,12 Spolna disfunkcija `ena u postmenopauzi, posebno umanjeni libido, u~inkovito se lije~i tibolonom koji ima blago androgeno djelovanje. Za tu indikaciju mogu se koristiti i androgeni. Estrogeni i neki progestini u HNL-u imaju dokazan u~inak na povi{enje mineralne gusto}e kosti (engl. bone mineral density, BMD) za 4 do 15% i ~uvaju zdravlje alveolarne kosti. To rezultira smanjenim rizikom za frakture za 25–40% i povi{enom retencijom zuba za 30–50%. Bez obzira na dob `ene, HNL ima brz u~inak 118
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
u sprje~avanju osteoporoze, posebno ako se zapo~ne u perimenopauzi. Nakon prekida HNL-a rezidualni je u~inak kratak i traje jo{ 1–2 godine. Posebna je prednost HNL-a da smanjuje rizik fraktura i u `ena koje nisu u rizi~noj skupini (low risk). Gotovo 40% svih fraktura javlja se upravo kod `ena koje nemaju pov{ene rizike za osteoporozu. Utvr|eno je da osteoprotektivno djeluju i ni`e doze HNL-a, ali i uz primjenu niske doze u~estalije se javlja i slabi odgovor na terapiju glede osteoprotekcije (u 5–8% `ena). Vrlo niska doza (ultra-low) nije uvijek dostatna za antiresorptivni u~inak na vratu bedrene kosti, a slabiji je u~inak i na valove vru}ine. Nedvojbeno je da HNL ima visoku u~inkovitost u ranoj postmenopauzi, dok u~inkovitost bifosfonata i raloksifena raste starenjem. Valja istaknuti da HNL smanjuje i rizik padova za 30–60%, {to umanjuje u~estalost lomova kosti. HNL se i dalje smatra prvom linijom za prevenciju osteoporoze, a va`no ga je zapo~eti koristiti u prve 3 godine postmenopauze. Prevencija i lije~enje osteoporoze naj~e{}e se preklapaju te je razgrani~enje te{ko. To je razlog za tvrdnju da je HNL optimalan izbor za prevenciju i lije~enje osteoporoze u mla|ih `ena u postmenopauzi. Neki gestageni potenciraju u~inak estrogena na kost (primjerice, noretisteron acetat – NETA). Za navedene indikacije sve se vi{e rabi i tibolon, koji ima pribli`nu u~inkovitost a ni`e rizike. Zaklju~no, HNL je nezamjenjivo lije~enje za `ene koje imaju `estoke postmenopauzalne simptome te imaju rizik nastanka UGA i osteoporoze. Nije opravdano zapo~eti HNL nakon 60. godine samo zbog prevencije prijeloma, ili u starijih `ena s KVB. Rani po~etak HNL mo`e umanjiti rizik Alzheimerove bolesti.13
Debljina Hormonsko nadomjesno lije~enje usporava dobivanje na te`ini u postmenopauzi. Prema nekim studijama, debljanje je u korisnica HNL-a dvostruko manje.14 ^ini se da pretile `ene u postmenopauzi, koriste}i HNL, imaju ni`i rizik nastanka kardiovaskularnih bolesti i raka dojke od o~ekivanog.14 Takav se zaklju~ak name}e kad usporedimo rizike samo debljine i rizike kada debele `ene uzimaju HNL (tablica 1). Tablica 1. Relativni rizik za neke bolesti u debelih `ena s HNL-om14 Table 1. Relative risk for some deseases in obese women who use HRT14 Bolest venska tromboembolija koronarna sr~ana bolest mo`dani udar dijabetes rak dojke
relativni rizik – RR debljina debljina i HNL 3,2 3,5 2,0 3,2 1,5
2,1 1,24 1,31 0,70 1,24
Rizici hormonskoga nadomjesnog lije~enja Prema dosada{njim opservacijskim i randomiziranim studijama, svi rizici dugotrajnog uzimanja HNL-a su
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
niski i zajedno nakon 5 godina dose`u 6 do 8‰ dodatnog rizika (AR – apsolutni rizik). Rizici ovise o dobi u kojoj `ena po~inje koristiti HNL, vrsti preparata, dozi kao i putu unosa hormona te trajanju kori{tenja HNL-a. Rizici su posebno ovisni o zdravlju `ene, debljini i njezinim `ivotnim navikama. Vrlo je te{ko danas suprostaviti povoljne nalaze ranijih opservacijskih studija, metaanaliza i klini~kog iskustva, nedavnim rezultatima randomiziranih klini~kih istra`ivanja (uglavnom iz SAD), koji se smatraju najvi{im stupnjem medicine temeljene na dokazima. Zato se neprestano objavljuju nove metaanalize i rezultati »post hoc« istra`ivanja. Razlike u nalazima ~esto se tuma~e druga~ijom vrstom istra`ivanog HNL i neskladu lije~enih populacija. Velike randomizirane studije nu`no su kratkotrajne, a istra`ivanje se obavlja u najrizi~nijem razdoblju za zdravlje. Takvu usporedbu razli~itih populacija prikazuje tablica 2. Tablica 2. Usporedba populacija koje rabe HNL Table 2. Comparision of population who use HRT
Po~etak HNL
Hrvatska Centar za menopauzu Petrova n=9200
WHI (HNL – E+P) n=16.500
51,8
63,2
Prosje~na dob g.
Trajanje 3,5 g.
Trajanje 5,2 g.
Udio mla|ih < 59 g.
92%
10%
Pretile ITM ≥ 30 kg/m2
15%
45%
Hipertenzija
10%
40%
KVB
3%
15%
Pu{enje
25%
45%
Povi{en Framingham
14%
73%
– niskodozirana – transdermalna – E2/NETA, didrogesteron – tibolon
– visokodozirana – Premarin® – Provera®
3%
20%
Indeks Vrsta HNL
Ranije HNL
Slika 1. WHI studija – rizici HNL (E+P) – relativni i apsolutni (dodatni) rizici Figure 1. WHI study – risks of HRT (E+P) – relative and apsolute risks
kazujemo analize pojedina~nih rizika svih ve}ih i zna~ajnijih istra`ivanja i metaanaliza.
Venske tromboembolije Egzogeni i endogeni estrogeni povisuju rizik za venske tromboembolije (VTE), ba{ isto kao i debljina. U postmenopauzi HNL i ENL stvaraju manji rizik za VTE nego hormonska kontracepcija u mla|ih `ena. Primjena transdermalne HNL ne dovodi do povi{enja rizika nastanka VTE16 (tablica 3), kao ni tibolon, te su ti preparati lije~enje izbora za `ene s rizikom za tromboze, a trebaju HNL.17 Tablica 3. Rizik za venske tromboze uz HNL/ENL Table 3. Risk of venous tromboembolism with HRT/ERT use Vrsta HNL
Iz navedenog se prikaza lako mo`e zaklju~iti da je za barem jedan dio rizika preparata Prempro® odgovoran kasni po~etak HNL u populaciji koja nije zdrava. Ipak, Women’s Health Initiative (WHI) studija,14 svojim se rezultatima sna`no suprotstavila dotada{njem znanju i iskustvu o HNL-u, i uvelike pridonijela zna~ajnom padu u kori{tenju hormona u postmenopauzi. Pozitivni rezultati Nurse’s health study15 druga~iji nalazi u mla|ih `ena i upitna statisti~ka zna~ajnost svih WHI nalaza, nisu do danas uspjele reafirmirati HNL. U prilog objektivnosti, rezultate WHI studije koja je prekinuta za 5,2 godine, prikazujemo kao relativni i apsolutni rizik (RR i AR) za korisnice HNL-a (slika 1). Nakon 5 godina uporabe HNL-a ostvaren je dodatni, apsolutni rizik za 2,6‰ `ena godi{nje. U nastavku pri-
RR
AR
HNL – E/P – WHI
2,06
1,8‰
ENL – WHI
1,33
0,7‰
Transdermalni ENL
1,0
0
@ene 50–59 g. – HNL – ENL
1,28 1,16
0,8‰ 0,2‰
Koronarna sr~ana bolest Randomizirane klini~ke studije utvrdile su povi{eni rizik za koronarnu sr~anu bolest samo u 1. godini uporabe HNL-a, i u `ena starijih od 70 godina. Stoga su zaklju~ile da HNL ne djeluje kardioprotektivno, u {to se dugo i ~vrsto vjerovalo. Skupni rezultati Women’s Health Initiative (WHI), reanalize WHI studije, Nurse’s health study (NHS), i metaanalize 23 randomizirana istra`ivanja5 nedvojbeno pokazuju da HNL i ENL zapo~eti u ranoj menopauzi djeluju kardioprotektivno. Rizik za KVB postaje zna~ajan ukoliko se s kori{tenjem HNL-a zapo~inje u starijoj dobi. 119
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
Slika 2. Relativni rizik (RR) za KVB uz kori{tenje HNL/ENL u razli~itoj dobi5,14,15 Figure 2. Relative risk (RR) for CHD with HRT/ERT according to women’ age5,14,15
Rizik za mo`dani udar Vrlo su sli~ni nalazi reanaliza WHI studija za rizik mo`danog udara uz primjenu HNL/ENL. U mla|ih `ena od 60 godina, mo`dani udar je rijedak. Sve randomizirane studije ukazuju da HNL primjenjen u niskoj dozi kao i transdermalna primjena hormona ne povisuju rizik mo`danog udara ukoliko se s primjenom hormona zapo~ne u perimenopauzi (RR 1,13 CI 0,73-1,76). Poznato je da je grana WHI studije koja je ispitivala u~inak estrogena samih prekinuta radi nalaza povi{enog rizika za mo`dani udar – RR 1,31 (CI 0,95-1,97), iako ni taj rezultat nije bio statisti~ki zna~ajan. Godi{nji rizik za MU u WHI studiji je za 1‰ `ena ve}i. Mo`emo zaklju~iti da rani po~etak HNL/ENL djeluje kardioprotektivno, jer je endotel jo{ zdrav s visokom gusto}om receptora.18,19 Iz istih razloga u tih `ena nije povi{en ni rizik za mo`dani udar.20–22 Kardioprotekcija ipak ne mo`e biti jedini razlog za uporabu HNL-a.
Rizici za rak Rizici za rak endometrija kao i endometralnu hiperplaziju sni`eni su uz primjenu kombiniranog estrogensko-progestagenskog lije~enja (HNL). Za{titu za endometrij ima i uterini ulo`ak s levonorgestrelom (LNGIUS). Rijetko ili prekratko (manje od 12 dana) davanje progestagena u sekvencijskom HNL-u ne ostvaruje optimalnu za{titu endometrija. Tibolon tako|er umanjuje rizik za patolo{ke promjene endometrija. Rizik za rak debelog crijeva je za 30 do 40% ni`i uz vi{egodi{nju uporabu HNL-a. To je potvrdila i WHI studija (grana koja je ispitivala u~inak estrogena i progestagena) sa RR 0,56 (CI 0,38-0,81). Za{titni u~inak traje i do 5 godina nakon prestanka HNL. Samo estrogeni (ENL) namaju takvu za{titnost. Dugotrajna HNL ne povisuje rizik za rak vrata maternice. WHI studija kao i neke druge studije nisu utvrdile povi{enje rizika za rak jajnika.23 Prema opservacijskim studijama HNL ima protektivni u~inak na rak plu}a. U WHI studiji, samo estrogeni su bez u~inka, a HNL bla120
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
go povisuje rizik za rak plu}a, ali bez statisti~ke zna~ajnosti. @ene mla|e od 60 godina nemaju povi{eni rizik. Negativni rezultati se uglavnom preklapaju s pu{enjem.24 Svakako je najvi{e istra`ivana povezanost HNL-a i raka dojke. Neposredno pred objavu WHI studije Trudy Bush je objavila metaanalizu 220 opservacijskih istra`ivanja, u kojoj je RR za rak dojke uz HNL/ENL bio bezna~ajno povi{en – RR 1,08.25 Od svih istra`ivanja u 90% je RR bio 1 ili ni`i.26 WHI studija prekinuta je 2002. g. nakon 5,2 godine zbog nalaza o povi{enom riziku za rak dojke RR 1,26. Reanalizama WHI studije te prilagodbom prema ~imbenicima preklapanja, rizik za rak dojke izgubio je statisti~ku zna~ajnost. Zanimljiv je nalaz da u `ena koje su prvi put koristile HNL i kao u mla|ih `ena uklju~enih u WHI studiju nije na|en statisti~ki zna~ajno povi{en rizik nastanka raka dojke (RR 1,06 odnosno RR 1,19).27 Posebno je ~u|enje izazvao nalaz grane WHI studije koja je ispitivala u~inak estrogena samih. Ova je grana WHI studije utvrdila da uz kori{tenje estrogena samih nakon 7 godina dolazi do smanjenja rizika nastanka raka dojke za 20% (RR 0,77). Rizik je bio umanjen u svim dobnim skupinama. Isti nalazi na|eni su i u NHS koja je pokazala da primjena estrogena i nakon 15 godina kori{tenja ne povisuje rizik za rak dojke. Neki progestageni (mikronizirani progesteron, didrogesteron) zajedno s transdermalnom primjenom estradiol kao i tibolon ne povisuju rizik za rak dojke. Suprotno nalazima Million Women Study (MWS)28 randomizirana studija (LIFT) je pokazala da tibolon ne povisuje, ve} reducira rizik za rak dojke.29 Uz primjenu HNL/ ENL ni`a je i smrtnost od raka dojke za 25%.
Vrste hormona u postmenopauzalnom nadomjesnom lije~enju Pripravci za HNL su raznovrsni prema odabiru estrogena, progestagena i njihovoj dozi. Naj~e{}i estrogeni i progestageni u HNL-u prikazani su u tablici 4. Aktivnost razli~itih estrogena i progestagena je razli~ita. Valja istaknuti da su konjugirani konjski estrogeni (CEE) najsna`niji estrogeni, te da su im mnogi metaboliti nepoznati. Sve va`nije studije u SAD-u, posebno one randomizirane (WHI, HERS)14,30 istra`ivale su samo pripravak Prempro®, kombinaciju CEE s medroksiprogesteron-acetatom (MPA) u standardnoj dozi. Progestageni imaju razli~ite u~inke ovisno o vrsti, dozi i trajanju lije~enja. Razli~itost progestagena vidi se i u nalazima velikih studija. Prema francuskim istra`ivanjima, didrogesteron i mikronizirani progesteron ne povisuju rizik raka dojke.31 Njihov u~inak na krvne `ile tako|er je razli~it od MPA. Neki progestini, naime, presna`no oponiraju pozitivnom djelovanju estrogena na krvne `ile. Medroksiprogesteron-acetat najsna`nije utje~e na trigliceride, trombinske receptore i inzulinsku rezistenciju te ima glukokortikoidno djelovanje. Noretisteron-acetat (NETA) ima dodatni pozitivan u~inak na vru}e vru}ine
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
Tablica 4. Vrste estrogena i gestagena koji su u sastavu HNL Table 4. Types of estrogens and progestins in HRT Estrogeni u HNL/ENL
Progestageni (gestageni) u HNL
17β estradiol (E2)
derivati progesterona
Tablica 6. Gotovi pripravci HNL-a registrirani u Hrvatskoj Table 6. Fixes HRT combination registered in Croatia Cikli~ko Sekvencijsko
Hormonsko nadomjesno lije~enje Kombinirano/kontinuirano Samo estrogeno
Estradiol valerat
– mikronizirani
Trisequens
Kliogest
Estrofem 1/2mg
Konjugirani konjski (CEE)
– didrogesteron
Novofem
Activelle
Estraderm 25/50
Estron piperazin sulfat
– medroksiprogesteron acetat (MPA)
Femoston 1/10
Femoston conti
Systen 50
PremPro
Fem 7 50/75
– cyproteron acetat (CPA)
2/10
Estetrol
– medrogeston
Cyclo-proginova
Estracomb
Estreva gel
Tibolon
– trimegeston
Climen
Angelique
Vagifem
Estriol (E3)
derivati 19-nortestosterona – noretisteron acetat (NETA) – levonorgestrel (LNG) – megestrol acetat (MEGACE) derivat spironolaktona – drospirenon (DRSP) Tibolon
i osteoporozu. ^ini se da najni`i rizik donose didrogesteron i progesteron. Kada bolesnica ima visoki kardiovaskularni rizik ili utvr|enu bolest krvnih `ila, tada moramo pa`ljivo odabrati vrstu i dozu HNL-a. Povi{eni krvni tlak, dislipidemija, venska tromboza i {e}erna bolest, stanja su koja su pogodna za primjenu niskodoziranog ili transdermalnog HNL, uz pa`ljivi odabir gestagena (didrogesteron, mikronizirani progesteron). Bioidenti~ni hormoni nemaju nikakvu prednost nad HNL-om i nije im dovoljno istra`ena djelotvornost ni rizi~nost.
Doza estrogena u hormonskom lije~enju Na temelju endogene razine estrogena, potreba i osobnih rizika, odabire se po~etna doza. Dana{nje su preporuke rani po~etak HNL-a u niskoj ili ultraniskoj dozi (tablica 5). Tvorni~ki nazivi fiksnih preparata HNL-a registriranih u Hrvatskoj navedeni su u tablici 6. Nisko dozirani preparati izra`enije su otisnuti.
Tablica 5. Niska i standardna (visoka) doza estrogena u HNL Table 5. Ultra-low and standard estrogen dose in HRT Estrogeni
niska doza
standardna doza
Oralni E2
0,5–1,0 mg
2mg
Oralni CEE
0,3–0,45 mg
0,625 mg
Transdermalno E2
25–37,5 µg
50–100 µg
Transdermalni gel E2
0,5 mg
1 mg
Nazalno E2
150 µg
200–600 µg
E2 valerat
0,5–1,0 mg
2 mg
E2 vaginalno tbl.
10–25 µg
isto
E3 vaginalna krema
0,5 mg
isto
Po~etak i trajanje hormonskoga nadomjesnog lije~enja Primjena HNL-a se ne preporu~uje bez jasne indikacije. Lije~enje treba biti individualizirano na temelju simptoma, anamneze, pretraga potrebe za prevencijom, i o~ekivanja pacijentice. @ene s prijevremenom menopauzom, one u hipoestrogenoj amenoreji i one razdoblju tranzicije (perimenopauze) trebaju koristiti sekvencijsko HNL. U perimenopauzi, HNL je preporu~ljivo zapo~eti s pojavom simptoma. Dok jo{ postoji endogena sekrecija estrogena, mogu se sa svrhom regulacije ciklusa koristiti i progestageni. U osoba bez kardiovaskularnih rizika mo`e se koristiti i niskodozirana oralna hormonska kontracepcija. Za `ene s neurednim krvarenjima i menoragijom odli~an je i odabir uterini ulo`ak s levonorgestrelom (IUS-LNG, Mirena®). Kad se utvrdi da je funkcija jajnika prestala, prelazi se na HNL ili ENL. Rani po~etak HNL-a u postmenopauzi va`an je jer omogu}uje istodobno olak{anje simptoma menopauze i {titi od drugih posljedica nedostatka estrogena. Preporu~ljive po~etne doze su 0,5–1 mg dnevno oralno estradiola (ili manje), 0,3 do 0,45 mg CEE (oralno) ili 25– 37,5 µg estradiola transdermalno. Zapo~inje se uvijek najni`om u~inkovitom dozom.32 U~inkovitost doze redovito se evaluira, te se doza prilago|uje individualno. Ponekad su u perimenopauzi potrebne vi{e doze koje se starenjem smanjuju. Doza i vrsta preparata se barem jednom godi{nje mora revidirati. Trajanje lije~enja ovisi o indikaciji, u~inku, nuspojavama i rizicima. Potrebu za nastavkom lije~enja mo`e se utvrditi privremenom obustavom HNL-a. Za prevenciju i lije~enje osteopenije i osteoporoze potrebna je dugotrajna primjena HNL-a (barem 5 godina). Dugotrajno je i lije~enje urogenitalne atrofije, pa se stoga za tu indikaciju, ~esto nakon sistemnoga provodi samo lokalno ENL. Odli~nu u~inkovitost usporedivu s HNL s malo rizika ima i tibolon, koji ima i blago androgeno djelovanje. Prvi razgovor (pregled) i redovite kontrole nu`ni su ako `elimo zadovoljstvo, sigurnost i visoku suradljivost uz HNL. Tako|er je va`na dostupnost lije~nika u prvim mjesecima primjene HNL zbog tuma~enja nuspojava. 121
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
Po~etak obradbe sastoji se od utvr|ivanja simptoma i znakova postmenopauze, naslije|enih i osobnih rizika, bolesti, te fizikalnog pregleda. Prema indikacijama i postupnicima pretrage se pro{iruju (mamografija, denzitometrija, ko{tani markeri, ultrazvuk i endometrijska biopsija). Svako neuredno krvarenje iz maternice treba prethodno razjasniti ili otkloniti sumnju na trudno}u. Nema potrebe da se zbog HNL-a ~e{}e obavlja mamografija ili PAPA razmaz. Tako|er nije potreban probir za trombofilije.33 Kada se o~ekuje du`a imobilizacija, operacija ili sli~no, HNL se privremeno prekida na 3–4 tjedna. Takav prekid savjetuje se i za bolju osjetljivost i to~nost mamografije.
Kontraindikacije za hormonsko nadomjesno lije~enje Kontraindikacije za HNL su aktualni rak dojke i endometrija, te duboka venska tromboza. U bolesnica s kolelitijazom, te bolesti `u~njaka ili jetre, mogu se primijeniti transdermalni pripravci. Ako postoji visok rizik venske i arterijske tromboze, kao i osobni rizik raka dojke, tada HNL treba izbjegavati.
Zaklju~ak Hormonsko nadomjesno lije~enje je blagotvorno u rje{avanju postmenopauzalnih simptoma te je opravdano kada ti simptomi umanjuju kvalitetu `ivota. HNL treba provoditi najni`om u~inkovitom dozom kroz najkra}e mogu}e vrijeme i evaluirati potrebu za nastavkom kori{tenja jednom godi{nje. Lije~enje uvijek treba biti individualizirano sukladno potrebama i rizicima svake pacijentice ponaosob. HNL ne treba provoditi dulje od 5 godina. Lokalna primjena estrogena mo`e se provoditi dulje vrijeme kako bi se uklonili simptomi urogenitalne atrofije koja je kasnija manifestacija deficita estrogena. HNL smanjuje rizik nastanka osteoporoti~nih fraktura dok se uzima, no taj u~inak nestaje nekoliko godina po prekidu provo|enja HNL. HNL blago pove}ava rizik karcinoma dojke. Rizik je ovisan o trajanju HNL-a, a ne o dozi hormona. Obustavom HNL-a vra}a se na ishodi{ni. Rizik je ve}i ako se uz estrogene koristi i progestagen. HNL pove}ava gusto}u dojki u 25% `ena {to smanjuje osjetljivost mamografije. HNL ne pridonosi primarnoj ili sekundarnoj prevenciji ishemi~ne bolesti srca ili cerebrovaskularnog incidenta. NHL pove}ava rizik tromboemboli~kih incidenata te se ne provodi u `ena s tromboemboli~kim incidentom u anamnezi. Progestageni primijenjeni bez estrogena u `ena koje ne smiju uzimati estrogene mogu povoljno utjecati na postmenopauzalne simptome, ali uve}avaju rizik karcinoma dojke, a visoke doze uve}avaju rizik tromboemboli~kih incidenata.34–36 Deset godina nakon objave WHI studije bilje`i se pad uporabe HNL-a za oko 70%.37 Za `ene s vazomotornim tegobama i znacima urogenitalne atrofije ne postoje alternativni lijekovi. 122
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
U prilog »timing hipoteze« i reafirmaciji HNL-a, govore i nalazi nedavno objavljene randomizirane studije iz Danske (DOPS).40 To istra`ivanje rizika desetogodi{njeg kori{tenja kombinacije estradiola i NETE, utvrdilo je da HNL zapo~eta u ranoj postmenopauzi (s 51 g.) donosi samo dobrobit. Za 30–50% su umanjeni rizici za CHD, MU, rak dojke i smrtnost, za `ene s dugotrajnom uporabom HNL-a (koje nije PremPro).
Literatura 1. [imuni} V, Ciglar S, Pavi~i} Baldani D. Klimakterij i postmenopauza – hormonsko nadomjesno lije~enje; FotoSoft, Zagreb, 2002. 2. Barlow DH. Menopause and HRT – the state of the art in Europe. Maturitas 2005;51:40–47. 3. Lobo RA. Evaluation of cardiovascular event rates with hormone therapy in healthy, early postmenopausal women: results from two large clinical trials. Arch Intern Med 2004;64: 482–4. 4. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523–34. 5. Schierbeck LL, Rejnmark, Tofteng CL et al. Effect of HRT on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial, BMJ 2012;345:6409. 6. Whitmer RA, Quesenberry CP, Zhou J, Yaffe K. Timing of hormone therapy and dementia: The critical window therapy revisited. Am. Neurol 2011;69:163–9. 7. Aging menopause, cardiovascular disease and HRT. Proceedings of the 8th IMS workshop. Climacteric 2009;12(Suppl 1):58–70. 8. Chiasson JL, Brindisi MC, Rabasa-Lhoret R. The prevention of type 2 diabetes: what is the evidence? Minerva Endocrinol 2005;30:179–91. 9. Lewis V, Hoeger K. Prevention of coronary heart disease: a nonhormonal approach. Sanin Reprod Med 2005;23:157–66. 10. Nappi RF, Polatti F. The use of estrogen therapy in women’s sexual function. J. Sex Med 2009;6:603–16. 11. Cody JD, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, Glazener CMA. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art.No: CD001405. 12. [imuni} V, Banovi} I, Ciglar S, Pavicic Baldani D, Sprem Goldstajn M, Skrgatic L. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. IJOG 2003;82:187–97. 13. Henderson VW, Benke KS, Green RC, Cupples LA, Farrer LA. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: interaction with age. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:103–5. 14. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing group for the Women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomizes controlled trial. JAMA 2002:288:321–3. 15. Speroff l. Postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease – Nurses healt study 20-year follow-up. Maturitas 2001;38:221–4.
Gynaecol Perinatol 2013;22(2):116–123
16. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis. Climacteric 2010;13:429–32. 17. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292(13): 1573–80. 18. Clarkson TB, Appt SE. Controversies about HRT – lessons from monkey models. Maturitas 2005;51:64–74. 19. Lobo RA, Clarkson TB. Different mechanism for benefit and risk of coronary heart disease and stroke in early postmenopausal women: a hypothetical explantation. Menopause 2011; 18:237–40. 20. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willet WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933–41. 21. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008;168:861–6. 22. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health 2006;15: 35–44. 23. Morch I, Lokkegaard E, Andreasen A, et al. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298–305. 24. Chlebowski R, Anderson G, Manson J, et al. Lung cancer among postmenopausal women treated with estrogen alone in the Women’s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst 2010;102:1413–21. 25. Bush TL, Whiteman M, Flaws JD. Hormone replacement therapy and breast cancer: A Qualitative rewiev. Obstet Gynecol 2001;98:498–508. 26. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047–59. 27. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s health initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243–53.
^lanak primljen: 26. 04. 2013.; prihva}en: 1. 06. 2013.
[imuni} V. i sur. Hormonsko nadomjesno lije~enje: dobrobiti i rizici
28. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419–27. 29. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. For the LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697–708. 30. Hulley S, Furberg C, Barret-Connor E, et al. Non-cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERSII). JAMA, 2002;288:58–66. 31. de Lignieres B, de Vathaire F, Fournier S, Urbinelli R, Allaert F, Le MG, Kuttenn F. Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of 3175 women. Climacteric 2002;5:332–340. 32. Lobo RA. Appropriate use of hormones should alleviate concerns of cardiovascular and breast cancer risk. Maturitas 2005;51:98–109. 33. Kopernik G, Shoham Z. Tools for making correct decisions regarding hormone therapy. Part II. Organ response and clinical applications. Fertil Steril 2004;81(6):1458–77. 34. Sturdee DW, Pines A. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. International Menopause Society: Climacteric, 2011;14:302–20. 35. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2012 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012;19:257–71. 36. Gompel A, Rozenberg S, Barlow DH; EMAS board members. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2008; 61:227–32. 37. Gompel A, Plu-Bureau G. Is the decrease in breast cancer incidence related to a decrease in postmenopausal hormone therapy? Ann NY Acad Sci 2010;1205:268–76. 38. Mikkola TS, Clarkson TB, Notelovitz M. Postmenopausal hormone therapy before and after Womens Health Initiative study: what consequences? Ann med 2004;36:1–12. 39. Studd J. Why are physicians reluctant to use of estrogen for anything or do they prefer PROFOX. Menopause Int 2009; 15:52–4. 40. Schierbeck LL, Rejnmark, Tofteng CL et al. Effect of HRT on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial, BMJ 2012;345:6409.
Adresa autora: Prof. dr. sc. Velimir [imuni}, Klinike za `enske bolesti i porode, KBC Zagreb, Petrova 13, 10000 Zagreb
123