JOURNAL TRANSCRIPT
Med Razgl. 2015; 54 (1): 95–115 • Pregledni članek
95
Kat ja Pav šič1, Zvez dan Pir to šek2
Ne mo to rič ni simp to mi par kin so no ve bolez ni Non-Motor Symptoms of Par kin son's Disease IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Par kin so no va bole zen, par kin so ni zem, nemo to rič ni simp to mi, pre mo to rič ni simp to mi
Parkinsonovo bolezen tradicionalno štejemo med bolezni gibanja zaradi propada dopaminergičnih nevronov v nigrostriatnem sistemu. Danes pa vse bolj spoznavamo, da je patologija te bolezni mnogo širša in da do okvar lahko pride v mnogih predelih tako centralnega kot perifernega živčevja. Odraz tega je pojav vrste nemotoričnih simptomov (motenj spanja, psihiatričnih, kognitivnih, avtonomnih in senzoričnih motenj). Nemotorični simptomi se pojavijo pri več kot 98 % bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Lahko se pojavijo kadar koli med boleznijo, pogosto pa so prisotni že v predkliničnem obdobju (premotorični simptomi). Premotorični simptomi lahko napovedujejo nastop Parkinsonove bolezni in bi jih lahko uporabili kot biooznačevalce pri odkrivanju oseb s povečanim tveganjem za razvoj Parkinsonove bolezni. Zgodnja prepoznava Parkinsonove bolezni bo postala še posebej pomembna, ko bomo imeli na voljo učinkovito nevroprotektivno zdravljenje. Nemotorični simptomi so s trajanjem bolezni vse pogostejši in hujši. Pogosto predstavljajo hudo breme bolniku ter močno zmanjšujejo kvaliteto življenja. Zato je izrednega pomena, da te simptome prepoznamo in zdravimo, saj lahko tako močno pripomoremo k boljšemu počutju bolnika.
aBSTRaCT KEY WORDS: Parkinson's disease, parkinsonism, non-motor symptoms, pre-motor symptoms
Parkinson's disease is traditionally regarded as a movement disorder caused by the loss of dopaminergic neurons in the nigrostriatal system. However, we are becoming more and more aware that pathology of this disease is much wider than initially thought and that degeneration may involve many areas in both central and peripheral nervous systems. This is reflected in a wide spectrum of non-motor symptoms that involve sleep, psychiatric, cognitive, autonomic and sensory disorders. Non-motor symptoms occur in more than 98% of the patients with Parkinson's disease. They can appear at anytime in the course of disease and are often present in the preclinical phase (pre-motor symptoms). The pre-motor symptoms can predate the onset of Parkinson's disease and they could be used as biomarkers for identifying persons at risk for development of Parkinson's disease. Early detection of Parkinson's disease will be of considerable value when neuroprotective therapy becomes available. The non-motor symptoms become more frequent and more severe as the disease progresses. They often represent a huge burden for the patient and can cause a severe decrease in the quality of life. It is therefore very important to recognize and treat these symptoms, as this can significantly improve the patient's well-being.
1 Kat ja Pav šič, štud. med., Medi cin ska fakul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Vra zov trg 2, 1000 Ljub lja na;
kat ja.pa
[email protected] 2 Prof. dr. Zvez dan Pir to šek, dr. med., Kli nič ni odde lek za bolez ni živ čev ja, Nevro loš ka kini ka, Zaloš ka cesta 2,
1000 Ljub lja na; Kate dra za nevro lo gi jo, Medi cin ska fakul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Zaloš ka cesta 7, 1525 Ljub lja na
96
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
Uvod Parkinsonova bolezen (PB) je za Alzheimerjevo boleznijo druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen (1). Od nekdaj smo jo imeli za bolezen, pri kateri pride predvsem do motenj gibanja. Med glavne oz. kardinalne simptome, na podlagi katerih postavljamo klinično diagnozo parkinsonizma, spadajo naslednji motorični simptomi: bradikinezija, mišična rigidnost, tremor in motnje posturalnih refleksov (2, 3). Danes pa vse bolj spoznavamo pomembnost t. i. nemoto-
ričnih simptomov. Ti se pojavijo pri večini bolnikov in pomembno vplivajo na kvaliteto življenja (4, 5). Pogosto se pojavijo že več let pred nastopom klasičnih motoričnih znakov in s tem napovedujejo nastop PB (6–10). Nemotorični simptomi PB so številni in se najpogosteje kažejo kot kognitivne, psihiatrične, avtonomne, senzorične motnje ali kot motnje spanja (tabela 1) (2, 11). Opisoval jih je že sam James Parkinson v svojem Eseju o tresoči paralizi (angl. An Essay on the Shaking Palsy), kjer je zapisal: »… poja-
Tabela 1. Spek ter nemo to rič nih simp to mov Par kin so no ve bolez ni (2, 11, 15, 16). REM – faza spa nja s hi trimi gibi zrkel (angl. rapid eye movements). Psihiatrične motnje: • mot nje raz po lo že nja (de pre si ja, ank sioz nost, apa ti ja, anhedonija), • halu ci na ci je, ilu zi je, psi ho zea ter • impul ziv no-kom pul ziv no vede njea. Kognitivne motnje: • blag kog ni tiv ni upad, • izvr ši tve ne in vid no pro stor ske motnje ter • demen ca. Motnje spanja: • sin drom nemir nih nog, perio dič ni gibi z udi v spa nju, • mot nje spa nja faze REM, • žive sanje, • pre ko mer na zas pa nost čez dana, • raz drob lje nost spa nja in nes peč nost ter • nena den nastop spa nja. Avtonomne motnje: • orto stat ska hipo ten zi ja, • hipo ten zi ja po hra nje nju, • mot nje mokre nja (nok tu ri ja, urgen ca, frek ven ca), • pote nje, • sek sual na dis funk ci ja (hi per sek sual nosta, erek til na dis funk ci ja, zmanj ša nje libi da), • pre ko mer no sli nje nje, • mot nje poži ra nja, • sla bost in bru ha njea, • zaprt je in neza dost no praz nje nje čre ves ja ter • inkon ti nen ca bla ta. Senzorične motnje: • mot nje voha, • mot nje vida, • bole či na, • nenad ni/ne nor mal ni občut ki ter • mot nje vida (mot nje barv ne ga in kon trast ne ga vida, zameg ljen vid). Razno: • utru je nost, • spre mem ba teže, • pove ča no izlo ča nje loja ter • dvoj ni vid. a Simp to mi, pov zro če ni ali poslab ša ni z do pa mi ner gič nim zdrav lje njem.
Med Razgl. 2015; 54 (1):
97
vijo se motnje spanja«, »Črevo, ki je bilo ves čas otrplo, sedaj, v večini primerov, zahteva pomoč močnih spodbujajočih zdravil«, »Urin in blato se praznita neprostovoljno; in končno, stalna zaspanost z blagim delirijem« (angl. »… the sleep becomes much disturbed«, »The bowels, which had been all along torpid, now, in most cases, demand stimulating medicines of very considerable power«, »The urine and faeces are passed involuntarily; and at the last, constant sleepiness, with slight delirium.«) (2, 12). Moderne raziskave kažejo, da se nemotorični simptomi pojavijo pri več kot 98 % bolnikov s PB (5, 13). V povprečju ima vsak bolnik 8–12 nemotoričnih simptomov (4, 5, 13). Pojavijo se lahko v katerem koli stadiju bolezni, pogostejši pa so v kasnejših (13, 14). Vzrok za nastanek nemotoričnih simptomov je lahko degeneracija živčevja v sklopu patološkega procesa same bolezni ali pa so posledica oz. stranski učinek zdravljenja z antiparkinsonskimi zdravili. V pozni fazi bolezni se pogosto pojavljajo v t. i. stanju izklopa, ko popusti učinek levodope (11). Čeprav nemotorične simptome PB poznamo že dolgo, se šele v zadnjih letih zače-
njamo zavedati, kako pomembno vplivajo na kvaliteto življenja bolnikov. Zato je zelo pomembno, da jih prepoznamo in zdravimo in tako močno pripomoremo k dvigu kvalitete življenja (4).
paToFIZIoLogIJa Za najpomembnejše oz. najznačilnejše nevropatološko znamenje PB štejemo pojav Lewijevih telesc in nevritov ter izgubo dopaminergičnih nevronov v substanci nigri pars compacta (SNpc), kar vodi v pomanjkanje dopamina v striatumu in s tem do pojava motoričnih simptomov (17, 18). Motorični simptomi se pojavijo šele, ko odmre vsaj 50 % nevronov v SNpc (19, 20). To pomeni, da se patološke spremembe in s tem predklinična faza bolezni začnejo že mnogo prej, in sicer 5–20 let pred pojavom motoričnih simptomov (21, 22). Poleg tega danes vemo, da patološke spremembe zajemajo mnogo več področij živčevja in ne le substance nigre. Obenem pa ni prizadet le dopaminergični sistem, pač pa pride do okvar tudi v drugih nevrotransmitorskih sistemih (noradrenergični, serotoninergični in holinergični) (18). Do poškodb nevronov med
Tabela 2. Dom nev na mesta okvar, ki pri po mo re jo k po ja vu posa mez nih nemo to rič nih simp to mov pri bolnikih s Par kin so no vo bolez ni jo (18). Nemotorični simptomi
Mesto okvare v živčevju
Kog ni tiv ni upad
sub kor ti kal na jedra, lim bič ni pre del, mož gan ska skor ja
Vid ne halu ci na ci je
sub kor ti kal na jedra (npr. amig da la), ven tral ni tem po ral ni reženj in dru gi pre de li mož gan ske skor je
Mot nje raz po lo že nja
je dra v mož gan skem deb lu (je dra raphe, locus coeruleus), mezo lim bič ni dopa mi ner gič ni sistem
Mot nje spa nja
je dra v mož gan skem deb lu (pe dun ku lo pon ti no jedro, locus coeruleus, jedra raphe), hipo ta la mus
Mot nje voha
ol fak tor ni bul bus, ante rior no olfak tor no jedro, amig da la
Bo le či na
dor zal ni rogo vi hrb te nja če, jedra v mož gan skem deb lu, tala mus, mezo lim bič ni sistem
Or to stat ska hipo ten zi ja
av to nom ni živč ni sistem (ro stral na ven tro la te ral na medu la, dor zal no moto rič no jedro vagu sa, sim pa tič na jedra v hrb te nja či, sim pa tič ni gan gli ji, nad led vič ne žle ze)
Za prt je, mot nje mokre nja, erek til na dis funk ci ja
av to nom ni živč ni sistem (dor zal no moto rič no jedro vagu sa, vis ce ral ni ple tež, para sim pa tič na jedra v hrb te nja či)
98
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
PB pride v različnih jedrih v možganskem deblu, vohalnem ter limbičnem področju, diencefalonu, amigdali, hipokampusu, neokorteksu, hrbtenjači, pa tudi v perifernem avtonomnem živčevju srca, gastrointestinalnega trakta in sečnega mehurja (17, 23). Razširjenost patoloških sprememb pri PB bi torej lahko pojasnila pojav nemotoričnih simptomov, ki niso povezani s pomanjkanjem dopamina v nigrostriatnem sistemu (tabela 2) (18).
pREdKLINIČNo oBdoBJE paRKINSoNovE BoLEZNI Dolgo je veljalo, da se zgodnja faza PB začne s pojavom prvih motoričnih simptomov. Danes vemo, da se nevrodegenerativni proces v mnogih predelih živčevja in s tem predklinična faza bolezni lahko začne že več let pred degeneracijo nevronov v substanci nigri ter pojavom motoričnih simptomov (24). V predkliničnem obdobju PB se že lahko pojavijo prodromalni nemotorični oz. premotorični simptomi, kot so motnja voha, spanja ter avtonomne motnje (npr. zaprtje) in depresija (1, 25). Čeprav so ti simptomi nespecifični, je več raziskav dokazalo, da lahko napovedujejo nastop klinično izražene PB s pojavom klasičnih motoričnih simptomov (17). Tako imajo moški s slabšo zmožnostjo prepoznavanja vonjev (hipozmijo) kar 5,2-krat večje tveganje za nastop PB, motnja voha pa se lahko pojavi vsaj štiri leta pred razvojem bolezni (6). Nastop PB pogosto napoveduje tudi zaprtje, ki se v povprečju pojavi deset let pred pričetkom PB. Raziskave so pokazale od 3- do 4-krat večjo verjetnost za pojav bolezni pri moških, ki imajo manj kot eno praznjenje črevesja na dan (7, 8). Pogost premotorični simptom so tudi motnje spanja faze s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement, REM), za katere je bilo večkrat dokazano, da so povezane s kasnejšim razvojem nevrodegenerativnih bolezni, predvsem tistih z nalaganjem α-sinukleina v možganih (17). Naj-
novejše raziskave tako kažejo, da kar 50 % bolnikov z motnjo spanja faze REM v povprečju 14 let (lahko pa tudi do 50 let) po nastopu motnje razvije PB, 31 % pa demenco v sklopu demence z Lewyjevimi telesci, multisistemske atrofije (MSA) ali Alzheimerjeve bolezni (9, 10). V iskanju razlogov za prodromalno obdobje PB je Braak s sodelavci razvil t. i. hipotezo dvojnega udarca. Ugotovili so, da se agregati napačno zvitega α-sinukleina, ki je glavna komponenta Lewyjevih telesc, pojavijo v vohalnem sistemu, živčnem pletežu želodčne stene (Meissnerjev pletež) in možganskem deblu že pred degeneracijo v substanci nigri, ter se nato v možgane širijo po stereotipnem vzorcu. Po hipotezi dvojnega udarca naj bi neznan nevrotropni patogen, najverjetneje virus, vstopil v možgane po dveh poteh – skozi nosno sluznico in želodec. Skozi nosno sluznico naj bi vstopil v vohalni živec in se od tam po olfaktornem bulbusu in traktu z anterogradnim prenosom povzpel do področij vohalne skorje v temporalnem režnju. Isti patogen naj bi s požiranjem nazalnih izločkov in sline prišel tudi v želodec ter skozi sluznico vstopil v Meissnerjev živčni pletež. Od tam bi z retrogradnim transportom po preganglionarnih parasimpatičnih nevronih vagusa prispel v dorzalno motorično jedro vagusa v podaljšani hrbtenjači. Nato naj bi se širil navzgor v pons in mezencefalon ter končno dosegel substanco nigro, kasneje pa tudi strukture neokorteksa (1, 26). Braakova teorija o stereotipnem širjenju agregatov α-sinukleina je porodila vprašanje, kako se ta širi po živčevju, in kmalu so znanstveniki dobili idejo, da deluje na podoben način kot prioni (27). Podlaga tej t. i. prionski teoriji je bil posmrtni dokaz Lewyjevih telesc z agregati α-sinukleina v embrionalnih dopaminergičnih nevronih, ki so jih presadili v putamen bolnikov s PB. Lewyjeva telesca v presajenih nevronih so našli 10–22 let po presaditvi pri štirih raz-
Med Razgl. 2015; 54 (1):
ličnih bolnikih (28–32). Pri tako mladih nevronih navadno Lewyjevih telesc ne najdemo, kar nakazuje, da je prišlo do širjenja α-sinukleina iz sosednjih nevronov, ki so že bili podvrženi degenerativnemu procesu PB. Kasneje opravljene raziskave na celičnih kulturah in na živalskih modelih so pokazale, da se je α-sinuklein resnično zmožen s pomočjo najrazličnejših mehanizmov širiti iz celice v celico, spodbujati spremembo v načinu zvijanja proteina (iz α-vijačne strukture v β-nagubani list) in vplivati na agregacijo α-sinukleina. Vse to so značilnosti prionskih delcev, kar pomeni, da širjenje patoloških sprememb pri PB morda poteka podobno kot pri prionskih boleznih (27, 28). Čeprav obstaja več kritik tako prionske teorije kot teorije dvojnega udarca, bi z zgodnjim pojavom in širitvijo degenerativnih sprememb po živčevju lahko pojasnili nastop nemotoričnih simptomov že v predkliničnem obdobju PB. Lokacije agregatov α-sinukleina in s tem okvare nevronov v zgodnjem obdobju bolezni se namreč ujemajo s premotoričnimi simptomi. Okvara v vohalnem sistemu bi lahko pojasnila motnjo voha, agregati v enteričnem živčevju in v jedrih možganskega debla pa zaprtje in motnje spanja faze REM (18, 23). Poleg tega so podobno razporeditev in razširjenost Lewyjevih telesc v premotoričnem obdobju pokazale tudi druge raziskave (18, 24, 33). Ne glede na etiologijo nastanka bolezni in premotoričnih simptomov pa lahko le-ti nesporno napovedujejo nastop PB. V kombinaciji s slikovno diagnostiko ali z molekularnimi biooznačevalci bi jih lahko uporabili kot predklinične pokazatelje za odkrivanje oseb s povišanim tveganjem za razvoj bolezni (17). Če oz. ko bomo imeli na voljo učinkovito nevroprotektivno zdravljenje, bo prepoznava teh oseb izredno pomembna, saj bomo lahko pričeli z zdravljenjem, še preden bo prišlo do hujše okvare nevronov. Razvoj bolezni bomo tako lahko upočasnili ali celo preprečili (17, 18).
99
pSIHIaTRIČNE MoTNJE Pri PB lahko pride do mnogih psihiatričnih simptomov, ki v veliki meri temeljijo na motnji v dopaminergičnem prenosu. Na splošno velja, da ob pomanjkanju dopamina pride do simptomov, kot sta apatija in depresija, ob presežku (uporaba dopaminergičnih zdravil) pa do kompulzivnega vedenja in halucinacij (34). Zanimivo je, da se mnogi psihiatrični simptomi (npr. depresija, apatija in halucinacije) ter tudi demenca pogosteje pojavljajo pri obliki PB, pri kateri ne prevladuje tremor (angl. non-tremor dominant) (11, 35).
Motnje razpoloženja Najpogostejše motnje razpoloženja, ki se pojavljajo pri bolnikih s PB, so depresija, apatija oz. abulija ter anksioznost (11). Dokazano je bilo, da so motnje razpoloženja med najbolj motečimi nemotoričnimi simptomi in da močno zmanjšujejo kvaliteto življenja (4, 36, 37). Pri bolnikih s PB se pojavljajo pogosteje kot pri kontrolnih skupinah bolnikov, zato verjetno ne predstavljajo le čustvenega odziva na bolezen, pač pa so del spektra nemotoričnih simptomov s specifičnimi okvarami v možganih (38–40). Pogosto se motnje razpoloženja pri bolnikih prepletajo in nastopajo sočasno (11).
Depresija Depresija je med najpogostejšimi nemotoričnimi simptomi PB, saj ima vsaj blage simptome depresije tudi do 50 % bolnikov (40–44). Poleg tega je to simptom, ki najbolj zmanjšu je kvaliteto živ ljenja bolnikov (4, 36). Lahko se pojavi kot premotorični simptom ali pa nastopi kadar koli v poteku bolezni (3). Ugotovili so, da je depresija pri PB lahko del spektra nemotoričnih simptomov ter da nastane zaradi okvare dopaminergičnih, noradrenergičnih in serotoninergičnih nevrotransmitorskih poti v limbičnem sistemu (39, 40). Zato je zelo pomembno, da jo prepoznamo in zdravimo. Kljub temu pa ostaja v več kot 50 % primerov
100
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
neprepoznana in nezdravljena (41, 42). Eden izmed razlogov za to je, da simptome depresije, kot so anhedonija, zmanjšanje koncentracije, motnje spanja in upočasnjenost, težko ločimo od ostalih simptomov PB. Poleg tega imajo depresivni bolniki s PB redko občutke krivde ali nevrednosti, ki so sicer pri depresiji pogosti (45). Razlog za nezadostno zdravljenje depresije je tudi, da zdravniki depresijo pri PB pogosto pripišejo zgolj čustveni reakciji na bolezen (11).
Apatija Apatija se kot nemotorični simptom zelo pogosto pojavlja skupaj z depresijo, lahko pa se pojavi tudi samostojno, kar nakazuje, da je mehanizem nastanka apatije in depresije različen (40, 44). Poleg tega je močno pove za na s kog ni tiv nim upa dom (46). Nastanek je povezan z motnjami v limbičnem sistemu, v čelnem in senčnem režnju (46, 47). Za apatijo je značilno predvsem pomanjkanje motivacije, ki se kaže s pomanjkanjem interesa do novih stvari, zmanjšanim čustvenim odzivom, zmanjšanjem govora in motoričnih aktivnosti. Za razliko od depresije razpoloženje ni negativno in človek psihično ne trpi, ampak je razpoloženje evtimno (48). Kljub temu pa tudi apatija pomembno zmanjšuje kvaliteto življenja ter je verjetno povezana s hitrejšim napredovanjem tako motoričnih kot kognitivnih simptomov bolezni (5, 40). Anksioznost Anksioznost je prisotna pri do 40 % bolnikov s PB in se lahko pojavi že pred pojavom motoričnih simptomov (35, 49–51). Pogostejša je pri mlajših bolnikih (35). Najpogosteje se pojavlja v obliki panične motnje, generalizirane anksioznosti in socialne fobije (35, 43). Aksioznost in razpoloženje se lahko spreminjata v skladu s t. i. motoričnimi nihanji vklop-izklop, do katerih pride zaradi nihanja v koncentraciji dopamina ob dopaminergičnem zdravljenju (3, 35, 52–55). Simptomi anksioznosti se v teh
primerih okrepijo v stanju izklopa in omilijo v stanju vklopa. Čeprav bi pojav anksioznosti v stanju izklopa lahko pomenila le čustveno reakcijo na slabše telesno počutje, so raziskave pokazale, da je odzivna na dopaminergično zdravljenje. Ob učinku dopaminergičnega zdravljenja na zmanjšanje motoričnih nihanj namreč pride tudi do zmanjšanja simptomov anksioznosti (43, 52–54). To potrjujejo tudi raziskave, ki so pokazale manj anksioznosti po zdravljenju z globoko stimulacijo subtalamičnega jedra, ki prav tako ublaži motorična nihanja (56, 57).
psihoze in halucinacije Psihotični simptomi se pojavijo pri 20–30 % bolnikov s PB (58). Najpogostejše so vidne halucinacije, pojavljajo pa se tudi halucinacije drugih vrst (predvsem slušne), iluzije, paranoidne blodnje in delirij (59). Psihotični simptomi pri PB se lahko pojavijo zaradi samega patološkega procesa bolezni, predvsem degeneracije holinergičnih nevronov, pogosto pa so posledica uporabe antiparkinsonskih zdravil (antiholinergikov ali dopaminergikov) in po prenehanju jemanja zdravil večinoma izzvenijo. Tveganje za pojav psihotičnih simptomov pri bolnikih s PB poveča tudi višja starost, trajanje in napredovanje bolezni, kognitivni upad, depresija in motnje spanja. Najpogosteje so psihotični simptomi posledica kombinacije več naštetih dejavnikov (58–65). Običajno se ti simptomi pojavijo več let po začetku PB. Če se pojavijo že kmalu po začetku simptomov parkinsonizma, je bolj verjetno, da ne gre za PB, ampak za demenco z Lewyjevimi telesci (58, 59, 66). Kljub temu pa je pojav vidnih halucinacij tudi pri PB povezan z višjo gostoto Lewyjevih telesc v parahipokampusu, amigdali, čelnih, senčnih in temenskih režnjih. Tudi sicer je patohistološka slika PB in demence z Lewyjevimi telesci enaka in morda gre za isto obolenje. Vendar pa ti bolezni po definiciji razlikujemo glede na čas pojava demence, ki se pri
Med Razgl. 2015; 54 (1):
demenci z Lewyjevimi telesci pojavi v prvem letu od pojava parkinsonskih motoričnih simptomov, pri PB pa kasneje (59, 67). Klinični spekter psihotičnih simptomov se ob uporabi antiholinergičnih in dopaminergičnih zdravil razlikuje. Značilno je, da anti ho li ner gi ki spro ži jo pojav deli ri ja (t. i. toksični delirij), dopaminergična zdravila pa povzročijo psihozo (t. i. dopaminomimetična psihoza) (65).
Toksični delirij Toksični delirij je stanje, pri katerem pride do globalnih motenj v delovanju možganov. Kaže se z motnjami v zavedanju, orientaciji, koncentraciji, ciklu spanja in budnosti ter pogosto tudi z motenim zaznavanjem okolja, mišljenjem, občutkom strahu in preganjanosti, agitacijo, halucinacijami, tremorjem in avtonomnimi motnjami (npr. potenje, tahikardija, priapizem, midriaza). Delirij nastane hitro in simptomi preko dneva pogosto nihajo (65, 68). Dopaminomimetična psihoza Dopaminomimetična psihoza je subakutno stanje, pri katerem pride do hudih iluzij (izkrivljene zaznave resničnih dogodkov ali podatkov) in/ali vidnih, redkeje tudi drugih halucinacij. Za razliko od delirija ti bolniki nimajo motenj zavedanja, orientacije in koncentracije. Zelo pogosto imajo bolniki še pred pojavom psihoze motnje spanja, predvsem žive sanje (65, 68). Začne se s pojavom vidnih halucinacij, ki se lahko kažejo le kot potujoče sence ali napačna interpretacija predmetov iz okolice, pogosteje pa gre za kompleksne halucinacije oseb, živali ali predmetov. Na začetku so halucinacije prijazne ter enostavne in jih bolniki zlahka prepoznajo, sčasoma pa postajajo vse hujše, strašljive in vodijo v paranoidno mišljenje, zmedenost, iluzije, agitacijo in končno lahko tudi v delirij. Stanje lahko postane tako nevzdržno, da je treba bolnike sprejeti v bolnišnico ali nastaniti v dom starejših občanov (11, 58, 59, 65, 69).
101
Impulzivno-kompulzivno vedenje Pri 6,0–15,5 % bolnikov s PB, ki se zdravijo z dopaminergičnimi zdravili, pride do različnih oblik impulzivno-kompulzivnega vedenja, ki obsegajo dopaminski disregulacijski sindrom (DDS), motnje v nadziranju impulzov (angl. impulse control disorders) in stereotipna ponavljajoča se dejanja (angl. punding) (70–72). Te motnje se običajno pojavijo ali poslabšajo ob uvedbi dopaminergične terapije ali povečanju odmerka, opisane pa so tudi ob zdravljenju z globoko stimulacijo možganov. Ob zmanjšanju odmerka ali ukinitvi dopaminergičnih zdravil se simptomi običajno izboljšajo ali izginejo (72). Do pojava kompulzivnega vedenja pri dopaminergičnem zdravljenju naj bi prišlo zaradi relativno povečanega dopaminskega prenosa v ventralnem striatumu v primerjavi z dorzalnim striatumom, kar vodi do povečanega dopaminskega prenosa v ventralni kortikostriatni in limbični poti, ki vplivata na nagradni sistem v možganih (34).
Dopaminski disregulacijski sindrom DDS je iatrogena motnja, pri kateri pride do odvisniškega vedenja v zvezi z uporabo dopaminske nadomestne terapije. Pojavlja se predvsem ob uporabi levodope pa tudi dopaminskih agonistov (npr. apomorfin). Bolniki z DDS si začnejo brez zdravnikovega pooblastila odmerjati večje in pogostejše odmerke dopaminergičnih zdravil, kot bi bilo potrebno za nadzor motoričnih simptomov. Na vsak način se namreč želijo izogniti nelagodnemu stanju izklopa, poleg tega se njihovo počutje ob uporabi dopaminergičnega zdravila izboljša. Sčasoma jemanje teh zdravil vodi do pojava diskinezij in do socialno motečega vedenja. Pri povečanem vnosu zdravila ti bolniki postanejo hipomanični ali manični, nemirni in agresivni. Ob odtegnitvi zdravila pa razvijejo znake odtegnitvenega sindroma s hudim hlepenjem po zdravilu s stanjem disforije, depresije, razdražljivosti in anksioznosti (71).
102
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
Motnje v nadziranju impulzov Motnje v nadziranju impulzov predstavljajo nezmožnost upiranja določenim impulzom, nagonom ali skušnjavam, kar vodi v patološko hazardiranje, hiperseksualnost, kompulzivno nakupovanje, prenajedanje in uporabo zdravil, hobizem, kopičenje, kleptomanijo, impulzivno kajenje itd. (34, 71, 73). Te motnje se pojavljajo predvsem pri bolnikih, zdravljenih z dopaminskimi agonisti v višjih dozah, ter so pogostejše pri bolnikih z DDS (74, 75). Stereotipna ponavljajoča se dejanja Stereotipna ponavljajoča se dejanja predstavljajo kompleksno stereotipno brezciljno vedenje z močno potrebo po izvajanju ponavljajočih se nalog, kot so sestavljanje in razstavljanje, razvrščanje, zbiranje, kopičenje in preučevanje predmetov. Takšno vedenje se pojavlja tudi pri odvisnikih od kokaina in amfetaminov (71). Impulzivno-kompulzivno vedenje predstavlja breme tako bolniku kot tudi skrbniku. Vodi lahko v hudo finančno in psihološko stisko ter bolnika spravlja v zadrego. Poleg tega ti bolniki pogosto padejo v konflikt z ljudmi iz okolice, kar lahko vodi do izgube prijateljev in službe. Bolnik zdravnika pogosto ne obvesti o kompulzivnem vedenju, zato moramo po njem usmerjeno vprašati. V primeru pojava kompulzivnega vedenja je treba primerno prilagoditi dopaminergično zdravljenje, bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z uporabo antiparkinsonskega zdravila druge skupine (11, 72, 73, 76).
KogNITIvNE MoTNJE Že v zelo zgodnjem obdobju bolezni lahko z natančnimi metodami pri skoraj vseh bolnikih dokažemo blag kognitivni upad. Gre za subtilne kognitivne spremembe, ki se jih bolnik pogosto ne zaveda in jih tudi zdravnik brez natančnejših preiskav lahko spregleda. Raziskave so pokazale, da imajo skoraj vsi bolniki z novo odkrito PB pri-
manjkljaj v izvršitvenih funkcijah, skoraj 50 % jih ima vidnoprostorske motnje, 45 % jih ima motnje spomina, 20 % pa jih že ima motnje govora in poimenovanja, ki so sicer značilne za kasnejše obdobje z razvojem demence (77, 78). S časom imajo ti bolniki vse več kognitivnih motenj, ki postanejo očitne tako bolniku kot njegovi okolici. Z leti bolniki lahko razvijejo polno sliko demence (16, 77).
Izvršitvene in vidnoprostorske motnje Že zgodaj v poteku PB pogosto pride do motenj v izvršitvenih funkcijah, kar s tujko imenujemo diseksekutivni sindrom. Bolniki imajo težave z vzdrževanjem pozornosti, načrtovanjem in organiziranjem dnevnih aktivnosti, delovnim spominom oz. zmožnostjo zadrževanja informacij med dnevnimi opravili, učenjem ipd. (16, 77). Do tega pride predvsem zaradi pomanjkanja dopamina v čelno-striatnem dopaminergičnem sistemu. To dokazuje tudi odkritje, da dopaminergično zdravljenje v zgodnjih fazah PB bolnikom izboljša izvršitvene funkcije in spomin (79, 80). Pogosto imajo bolniki s PB tudi motnje vidnoprostorskega dojemanja in vizualnega ter besednega spomina. Te motnje ne temeljijo na dopaminergičnem prenosu in so značilne za okvaro posteriornih predelov možganske skorje (16, 77).
demenca Z napredovanjem bolezni se kognitivne motnje slabšajo, motnje spomina ter izvršitvenih funkcij postajajo vse hujše. Pri določenih bolnikih se nato razvije polno izražena demenca (16, 77). Demenca, pridružena PB, predstavlja 3–4 % demenc v splošni populaciji (81). Bolniki s PB imajo kar petkrat povečano tveganje za razvoj demence (82). Raziskave kažejo, da za demenco trpi okrog 30 % bolnikov s PB (81). Vendar pogostost demence pri teh bolnikih močno narašča s starostjo in napredovanjem bolezni ter se
Med Razgl. 2015; 54 (1):
pri starosti 90 let poveča na 80–90 % (83). Na razvoj demence pri PB poleg starosti, trajanja in napredovanja bolezni vplivajo tudi višja starost ob nastopu bolezni, prisotnost halucinacij, slabši spomin in družinska anamneza demence (11, 82). Običajno gre pri PB za subkortikalno obliko demence. Za razliko od kortikalne (npr. Alzheimerjeve) demence, pri kateri so prizadete predvsem višje kortikalne funkcije, kot so spomin, govor, reševanje problemov in podobno, gre pri subkortikalni predvsem za upočasnitev miselnih procesov, zmanjšanje motivacije in iniciative, težave pri načrtovanju in odločanju, motene vidnoprostorske funkcije ter motnje razpoloženja. Kasneje pride tudi do vedno hujših težav z govorom in spominom (11, 77, 84). Do demence pri PB pride torej več let po nastopu motoričnih simptomov. Če se demenca razvije že v prvem letu po nastopu motoričnih simptomov, bolezen imenujemo demenca z Lewyjevimi telesci (85). Pozni pojav demence pri PB bi lahko bil v skladu z Braakovo teorijo o postopnem napredovanju agregatov α-sinukleina proti strukturam neokorteksa. Raziskave so namreč pokazale povišano število Lewyjevih telesc v kortikalnih strukturah bolnikov z demenco v okviru PB (86). Poleg tega naj bi k razvoju demence pripomogla tudi subkortikalna prizadetost z degeneracijo dopaminergičnih nevronov v substanci nigri in noradrenergičnih nevronov v locus coeruleus. Pomembno vlogo v patogenezi demence pri PB pa igra okvara holinergičnega sistema z degeneracijo bazalnega Meynertovega jedra in njegovimi ascendentnimi potmi (16, 87).
MoTNJE SpaNJa Motnje spanja se pojavijo pri 74–98 % bolnikov s PB in so lahko prisotne že v predklinični fazi bolezni (88). Še pogostejše in hujše pa postanejo z napredovanjem bolezni. Lahko motijo nočno spanje (motnje spanja faze REM, nespečnost in sindrom nemirnih nog), lahko pa so prisotne tudi čez dan
103
(prekomerna zaspanost ali nenaden nastop spanja) ter predstavljajo enega najbolj motečih simptomov (37, 89). Motnje spanja je torej treba primerno diagnosticirati in zdraviti, saj tako postane bolnikov spanec trdnejši in zaspanost čez dan manjša (89).
Motnje spanja faze s hitrimi gibi zrkel Motnje spanja faze REM se pojavijo pri do 50 % bolnikov s PB (90–92). Pojavijo se lahko več let pred nastopom bolezni in do 50 % ljudi z motnjo spanja faze REM kasneje razvije klinično sliko PB (9). Običajno so mišice med fazo REM atonične, pri motnji spanja faze REM pa je mišični tonus povišan. To se kaže z močnimi gibi med fazo REM, s katerimi človek izraža, kar sanja. Pogosto so ti gibi zelo siloviti in vodijo do udarcev ob posteljo, predmete ob postelji ali celo udarca partnerja. Pri tem so pogoste poškodbe, kot so podpludbe, raztrganine, izpahi in zlomi. Pogosto so prisotne tudi različne vokalizacije, ki zajemajo govorjenje, kričanje in celo grožnje. Bolniki to dogajanje občutijo kot izražanje živih, neprijetnih in bojevitih sanj (3, 11, 89, 93). Za postavitev diagnoze motnje spanja faze REM je potrebno polisomnografsko testiranje, saj je občutljivost klinične diagnoze le okrog 30 % (94). Motnje spanja faze REM se pogosto pojavljajo tudi skupaj z drugimi sinukleinopatijami, kot sta demenca z Lewyjevimi telesci in MSA, ter lahko napovedujejo njihov nastop (9, 10). Raziskave so pri bolnikih z motnjo spanja faze REM pokazale prisotnost Lewyjevih telesc in nevritov ter α-sinukleina v jedrih možganskega debla, ki so odgovorna za nadzor spanja REM (95). Degeneracija jeder v možganskem deblu in s tem pojav motenj spanja faze REM že v predkliničnem obdobju PB se sklada tudi z Braakovim modelom napredovanja bolezni. To še dodatno nakazuje na patofiziološko povezavo med PB in motnjami spanja faze REM (26).
104
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
Nespečnost Nespečnost se pojavlja pri 54–60 % bolnikov s PB. Pojavlja se v različnih oblikah, in sicer kot motnja začetka spanja, razdrobljenost spanja in prezgodnje zbujanje (96). Motnja začetka spanja je v okviru PB enako pogosta kot v splošni populaciji, prekinjenost spanja in prezgodnje zbujanje pa se pogosteje pojavljata pri osebah s PB. Vzrokov za nespečnost je več. Lahko so povezane s samimi patološkimi spremembami v možganskem deblu, lahko pa so posledica starosti, različnih motoričnih simptomov (kot so boleča distonija in mišični krči), živih sanj in nočnih mor, motenj spanja faze REM, nokturije, psihiatričnih simptomov (še posebej depresije) ter dopaminergičnih zdravil (88, 96, 97). Ugotovili so, da aplikacija levodope z nadzorovanim sproščanjem povzroči manj nočnih simptomov kot aplikacija standardne levodope (88). Dokazana je bila tudi močna povezava nespečnosti s trajanjem bolezni, ženskim spolom in depresijo (96). Nespečnost je zelo pogosta težava pri osebah, ki trpijo za depresijo, lahko pa tudi pripomore k razvoju depresije (96, 98). Ker je depresija že tako pogostejša pri bolnikih s PB, je potrebno tiste, ki imajo probleme z nespečnostjo, še dodatno pregledati za depresijo (96).
minergično zdravljenje uspešno pri ublažitvi simptomov. Zato je bilo več raziskav namenjenih iskanju povezave med sindromom nemirnih nog in PB. Kljub temu še ni čisto jasno, ali je ta sindrom v okviru PB dejansko pogostejši kot v splošni populaciji (99, 102, 103). Prevalenco sindroma nemirnih nog pri PB je namreč težko ugotavljati, saj se podobno kažejo tudi druga klinična stanja, kot je akatizija (subjektivni občutek nemira z močno željo po gibanju, ki se običajno pojavi ob uporabi antipsihotikov), ter simptomi, podobni sindromu nemirnih nog, ki se pojavljajo ob fenomenu izzvenevanja učinka dopaminergičnih zdravil (102). Po drugi strani bolniki s PB prejemajo dopaminergično terapijo, ki simptome sindroma nemirnih nog ublaži, kar morda pomeni, da je ocena prevalence tega sindroma pri bolnikih s PB vsaj v določenih raziskavah podcenjena (104). Patofiziološko pri sindromu nemirnih nog ne pride do degeneracije in pojava Lewyjevih telesc v nigrostriatnem sistemu v takšni meri kot pri PB, ampak pride do hujše degeneracije v drugih dopaminergičnih poteh, predvsem v mezokortikolimbičnem sistemu (103). Zato nekateri menijo, da je patofiziologija teh dveh bolezni različna (99, 102).
Sindrom nemirnih nog in periodičnih gibov z udi v spanju
prekomerna zaspanost čez dan in nenaden nastop spanja
Sindrom nemirnih nog je pogosta nevrološka motnja, ki se pojavlja pri 5–15 % splošne populacije (99). Zanj je značilna potreba po gibanju nog, ki jo spremljajo neprijetni občutki v nogah. Ti simptomi se pojavljajo med mirovanjem oz. počitkom, običajno zvečer, in vsaj delno izginejo ob telesni aktivnosti (11, 89). Je tesno povezan s sindromom periodičnih gibov z udi v spanju, ki se kaže s počasnimi, ritmičnimi gibi, predvsem z dorzalno fleksijo stopala (89, 100, 101). Do sindroma nemirnih nog pride zaradi oslabljenega dopaminskega prenosa v možganih in dokazano je bilo, da je dopa-
Prekomerna zaspanost čez dan se pri bolnikih s PB pojavlja v 33–76 % in je pogostejša kot pri kontrolni skupini (105, 106). Kaže se s težnjo k dremanju v različnih situacijah, lahko pride tudi do t. i. napadov spanja oz. nenadnih nastopov spanja, ki se pojavijo brez prehodne dremavosti. Bolnik nenadoma zaspi v najrazličnejših okoliščinah (npr. med kosilom, sestankom ali celo vožnjo). To pomembno vpliva na družinsko, poklicno in socialno življenje ter lahko vodi v razdražljivost ali celo depresijo. Poleg tega je lahko nenaden nastop spanja med vožnjo izredno nevaren, zato je treba pri bol-
Med Razgl. 2015; 54 (1):
nikih s PB redno spremljati stopnjo zaspanosti čez dan, še posebej ob spremembah dopaminergičnega zdravljenja. Večina antiparkinsonskih zdravil, še posebej dopaminski agonisti, kot stranski učinek povzroča prekomerno zaspanost. Poleg zdravil so lahko vzrok za prekomerno zaspanost čez dan tudi težave s spanjem ponoči. Vendar imajo tudi mnogi bolniki, ki ponoči dolgo spijo, velike težave z dnevno zaspanostjo, kar morda nakazuje na centralno hipersomnijo. To domnevo potrjujejo tudi raziskave, ki so pri bolnikih s PB dokazale degeneracijo z Lewyjevimi telesci v različnih predelih možganov, ki skrbijo za budnost (89, 107). Da je prekomerna zaspanost čez dan del nevrodegenerativnega procesa, nakazuje tudi odkritje, da imajo ljudje, ki so bolj zaspani čez dan, kar trikrat povečano tveganje za razvoj PB (108).
avToNoMNE MoTNJE Pri bolnikih s PB so pogosto prisotne motnje avtonomnega sistema (npr. gastrointestinalne, urološke, kardiovaskularne, termoregulacijske in seksualne) (2). Pogostejše so s starostjo, napredovanjem bolezni in uporabo zdravil (110). Mnogi od teh simptomov so med najbolj motečimi in bolnike s PB tako psihično kot tudi socialno onesposabljajo (37). Zaradi sramu jih bolniki pogosto ne omenijo zdravniku in tako ostanejo neprepoznani in nezdravljeni. Zato je treba po simptomih avtonomnih motenj bolnika usmerjeno povprašati ter jih zdraviti (11, 37). Parkinsonizem s simptomi avtonomnih motenj srečamo tudi pri MSA, kar pogosto povzroča težave pri razlikovanju teh dveh bolez ni (110, 111). Pojav avto nom nih motenj, še posebej ortostatske hipotenzije, naj bi predstavljal celo izključitveni kriterij za postavitev diagnoze PB. Vendar je bilo dokazano, da so tako ortostatska hipotenzija kot tudi ostali avtonomni simptomi pogosto del tipične klinične in patološke slike bolezni. Avtonomne simptome pri PB lahko sprožijo tudi dopaminergična zdravi-
105
la, kar lahko še oteži ločevanje med MSA in PB. Le če se avtonomni simptomi pojavijo zelo zgodaj in v hudi obliki ter niso povezani z jemanjem zdravil, jih torej lahko štejemo za netipične simptome PB in premislimo o diagnozi MSA (112). Seveda pa kaže MSA slabšo odzivnost na levodopo. V pomoč pri ločevanju obeh bolezni so nam tudi različni napovedni modeli, ki ti bolezni razločujejo na podlagi več kliničnih značilnosti (110, 111).
ortostatska hipotenzija Ortostatska hipotenzija se pogosto pojavlja pri starejših ljudeh, pri bolnikih s PB pa je prisotna v okrog 20–50 % (112, 113). Lahko je posledica zdravljenja z antiparkinsonskimi ali antihipertenzivnimi zdravili, lahko pa gre za primarno okvaro avtonomne funkcije zaradi patološkega procesa v perifernem in centralnem živčevju. Ta proces se kaže s široko razporeditvijo Lewyjevih telesc tako po perifernem živčevju kot tudi po predelih centralnega živčevja, ki nadzirajo avtonomne funkcije (npr. baroreceptorski refleks). Pride lahko tudi do disregulacije avtonomnih receptorjev v perifernem živčevju in simpatične denervacije srca (23, 112).
Motnje mokrenja Motnje mokrenja so pri PB prisotne pri okrog 30 % bolnikov in so bistveno pogostejše kot pri zdravih. Najpogosteje se kažejo kot nokturija, frekvenca, urgenca in urgentna inkontinenca. Najpogostejši vzrok motenj mokrenja pri PB je čezmerno aktivni sečni mehur s hiperrefleksijo detruzorja (114–116). V nadzor mikcijskega refleksa so vključeni dopaminergični mehanizmi. Aktivacija receptorjev D1 naj bi zavirala, aktivacija receptorjev D2 pa pospešila mikcijski refleks. Skupna aktivnost v bazalnih ganglijih pri zdravih osebah učinkuje zaviralno na mikcijski refleks. Pri osebah s PB zaradi pomanjkanja dopaminergičnih nevronov v substanci nigri ne pride do zadostne
106
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
stimulacije D1-receptorjev, kar vodi v pomanjkanje zaviranja in prekomerno aktivni sečni mehur (116).
Spolna disfunkcija Spolna disfunkcija je pogosta težava, s katero se srečujejo bolniki s PB, in prizadene tako moške kot ženske. Pri moških pride predvsem do motenj erekcije, prezgodnje ejakulacije ali nezmožnosti ejakuliranja, pri ženskah pa do zmanjšanja libida in seksualne vzburjenosti ter nezmožnosti doseganja orgazma (117, 118). Etiologija spolne disfunkcije pri PB je multifaktorska in zajema fizične, psihološke, nevrobiološke in farmakološke vzroke (119). Povezana je s prisotnostjo vzporednih bolezni, jemanjem zdravil in stopnjo napredovanja bolezni. K zmanjšanju spolne funkcije in zadovoljstva v spolnosti pomembno prispevajo tudi depresija, fizična nezmožnost, rigidnost, tremor in ostali motorični simptomi, pa tudi sprememba videza, slinjenje in potenje (117). Obenem pa lahko pri PB pride tudi do hiperseksualnosti, ki se pojavi predvsem pri mladih moških in je povezana zlasti z jemanjem dopaminskih agonistov (118).
gastrointestinalni simptomi Bolniki s PB se pogosto srečujejo z različnimi simptomi gastrointestinalnega trakta, kot so zaprtost, slabost, bruhanje, disfagija, slinjenje in inkontinenca blata. Ti simptomi bolnike pogosto tako psihično kot tudi socialno onesposabljajo (2, 11). Vzrok gastrointestinalnim motnjam je lahko okvara dorzalnega motoričnega jedra vagusa ali degeneracija enteričnega živčevja ob prisotnosti Lewyjevih telesc v Meissnerjevem in Auerbachovem živčnem pletežu, pa tudi v požiralniku bolnikov s PB (23).
Motnje požiranja Motnje požiranja (disfagija) pri PB so zelo pogoste. So posledica motoričnih motenj, ki zajemajo gastrointestinalni trakt od ust
do zgornje požiralnikove mišice zapiralke (tremor jezika, oslabljena peristaltika žrela, omejeno odpiranje zgornje požiralnikove zapiralke) (120). Posledica oslabljenega in redkejšega požiranja je prekomerno slinjenje (sialoreja). Le-to bolnike spravlja v hudo zadrego in povzroča težave pri govoru in hranjenju; nabiranje sline v ustih pa lahko vodi tudi do aspiracijske pljučnice (3, 120, 121).
Slabost Slabost je pogosto neželeni učinek delovanja dopaminergičnih zdravil na center za bruhanje v podaljšani hrbtenjači, lahko pa je tudi posledica oslabljenega gibanja želodca. Zmanjšano gibanje želodca in s tem zakasnelo praznjenje se poleg slabosti odraža tudi z bruhanjem, hitro sitostjo in anoreksijo (11, 122). Zaprtje Zaprtje je eden najpogostejših nemotoričnih simptomov. Pogosto se pojavlja že kot premotorični simptom in lahko za več kot deset let napoveduje nastop PB (7, 8, 123). Vzrok za zaprtje je lahko zmanjšana gibljivost črevesja zaradi degeneracije enteričnega živčevja in kopičenja Lewyjevih telesc ali pa motnja v delovanju mišič medeničnega dna (23, 124). Lahko gre tudi za posledico zdravljenja tremorja ali motenj mokrenja z antiholinergičnimi zdravili, razlog je lahko tudi v uporabi tricikličnih antidepresivov (125).
SENZoRIČNI SIMpToMI Motnja voha Motnjo voha ima več kot 90 % bolnikov s PB. Ti bolniki imajo težave z zaznavanjem, razločevanjem in identifikacijo vonjev. Lahko gre za slabši voh (hipozmijo), pogosto pa tudi za nezmožnost vohanja (anozmijo) (126). Motnja voha se pogosto pojavi že več let pred motoričnimi simptomi in pomeni povišano tveganje za razvoj PB. Zato jo je moč uporabiti kot predklinični pokazatelj
Med Razgl. 2015; 54 (1):
PB (6, 127). Obstajajo teorije, da se PB začne v vohalnem sistemu (1, 128). Več raziskav je pokazalo zgodnjo prisotnost Lewyjevih telesc in izgubo nevronov v vohalnem predelu (rinencefalonu) bolnikov s PB, kljub temu pa etiologija motnje voha še vedno ni čisto jasna. Morda zajema vstop neznanega patogena skozi nos, moten razvoj vohalnega sistema ali genske mutacije (6, 24, 128).
Bolečina Raziskave kažejo, da se z bolečinami spopada okrog 60–80 % bolnikov s PB, pri katerih so bolečine pogostejše kot v splošni populaciji. Lahko so tako hude in neukrotljive, da bolnikom predstavljajo še hujšo težavo kot motorični simptomi (129). Bolečine so v 40–60 % neposredno povezane s PB, ostale pa so posledica drugih obolenj (129–132). Lahko se pojavijo na katerem koli delu telesa, tudi v ustih in genitalijah (133). Lahko so posledica mišično-skeletnih okvar (zaradi revmatoloških bolezni, deformacij kosti in sklepov, parkinsonske rigidnosti in akinezije), radikulopatije, periferne nevropatije, distonije, akatizije, ali centralne bolečine (2, 129, 130, 134). Centralna boleči na naj bi bila nepo sred na posle di ca bolezenskega procesa pri PB in je odgovorna za okrog 10 % bolečin pri PB (129, 130). Prag za zaznavanje bolečine se bistveno zniža ob ukinitvi levodope, po aplikaciji levodope pa se ponovno normalizira (135, 136). Pri bolnikih s PB je moteno delovanje tudi tistih dopaminergičnih centrov, ki skrbijo za regulacijo avtonomnih funkcij in za inhibicijo bolečinskih dražljajev. To vodi do nenormalnega procesiranja bolečinskih signalov (136).
Motnje vida Motnje barvnega in kontrastnega vida so pogoste v zgodnji fazi PB, lahko pa bi bile tudi eden od premotoričnih znakov te bolezni (137). Dopamin je pomemben nevrotransmitor na celotni poti prenosa vidnih
107
informacij, od amakrinih celic mrežnice preko talamusa do možganske skorje. Do motenj vida pri bolnikih s PB lahko torej pride zaradi pomanjkanja dopamina na kateri koli izmed teh stopenj (43, 137). Bolniki s PB pogosto poročajo tudi o zamegljenem vidu v obdobjih izklopa, in tudi te motnje naj bi bile povezane s pomanjkanjem dopamina v mrežnici (43).
oSTaLI NEMoToRIČNI SIMpToMI Utrujenost Utrujenost se pojavlja pri skoraj polovici bolnikov s PB in se odraža z zmanjšano aktivnostjo in znižano kvaliteto življenja. Bolniki poročajo o občutku utrujenosti, izčrpanosti in pomanjkanja energije (subjektivna utrujenost), ali pa se hitreje utrudijo ob fizičnem ali psihičnem naporu (fizična in mentalna utrujenost). Subjektivna in mentalna utrujenost sta močno povezani s sočasno depresijo, anksioznostjo in motnjami spanja. Poleg tega je utrujenost pogosto težko ločiti od depresije. Fizična utrudljivost bi lahko bila posledica sprememb v kortikalni vzdražnosti med fizično aktivnostjo, ki temelji na dopaminskem prenosu, utrujenost pa so povezali tudi z zmanjšanim serotoninskim prenosom v bazalnih ganglijih in limbičnem sistemu (138).
Spremembe teže Zmanjšanje telesne teže lahko nastopa kot premotorični simptom PB. Do zmanjšanja teže lahko pride že več let pred postavitvijo diagnoze, med boleznijo pa se teža še zmanjšuje kljub nezmanjšanemu ali celo povečanemu apetitu. Vzrok bi lahko bila povečana poraba energije in v kasnejših stadijih gastrointestinalne motnje, kot so disfagija, gastropareza in zmanjšana gibljivost črevesja. Tudi zdravljenje lahko močno vpliva na telesno težo – tako pri globoki možganski stimulaciji pogosto pride do zvišanja, pri enteralnem zdravljenju z dovajanjem levodope preko perkutane endoskopske gastrostome pa do znižanja telesne teže (139, 140).
108
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
pREpoZNava NEMoToRIČNIH SIMpToMov paRKINSoNovE BoLEZNI Bolniki s PB trpijo za številnimi nemotoričnimi simptomi, ki med boleznijo postajajo vse številčnejši in hujši, ter pogosto močno zmanjšujejo kvaliteto življenja bolj kot sami motorični simptomi. Prepoznava in zdravljenje teh simptomov sta zato ključnega pomena (4, 125). A vendar nemotoričnih simptomov v klinični praksi še vedno (pre)pogosto ne prepoznamo ali pa jim pripišemo premajhen pomen in jih temu primerno tudi premalo zdravimo. Raziskave kažejo, da nevrologi prepoznajo manj kot 50 % nemotoričnih simptomov (4, 41, 141). Poleg tega bolniki zdravniku pogosto ne povedo o nemotoričnih simptomih, saj jih ne povezujejo s PB, ali pa simptome zamolčijo, ker jih le-ti spravljajo v zadrego (npr. inkontinenca, impotenca) (4, 142). Zato je treba po teh simptomih bolnika usmerjeno povprašati, pri čemer so nam v pomoč tudi različni vprašalniki in obrazci. NMSQuest (angl. Non-Motor Symptom Questionnaire) je vprašalnik za bolnike, ki zajema 30 vprašanj o prisotnosti določenih nemotoričnih simptomov. Za opredelitev teže in pogostosti simptomov se uporablja obrazec NMSS (angl. Non-Motor Symptoms Scale). Za natančnejše ocenjevanje posameznih simptomov pa imamo na voljo široko množico vprašalnikov in ocenjevalnih orodij, specifičnih prav za te simptome. Tako lahko dodobra ocenimo klinično sliko in dejavnike, ki vplivajo na posamezne motorične simptome (11, 15). Nato moramo z multidisciplinarnim pristopom čim bolj optimalno prilagoditi terapijo, tako da nemotorične simptome čim bolj omilimo in s tem bolniku omogočimo višjo kvaliteto življenja (125).
ZdRavLJENJE NEMoToRIČNIH SIMpToMov paRKINSoNovE BoLEZNI Zdravljenje nemotoričnih simptomov je pogosto težavno zaradi pomanjkljivega
znanja o etiologiji in mehanizmih bolezni. Zato posamezne simptome zdravimo predvsem simptomatsko. Določene simptome, kot so motnje razpoloženja, bolečina in nespečnost, lahko omilimo z optimizacijo dopaminergične terapije. Nasprotno pa lahko dopaminergično zdravljenje povzroči ali poslabša simptome, kot so psihoza, kompulzivno vedenje in prekomerna zaspanost čez dan. Pri teh motnjah je treba postopoma znižati ali celo ukiniti dopaminergična zdravila, še posebej dopaminske agoniste. Za psihotične simptome in kompulzivno vedenje lahko uporabimo tudi atipične antipsihotike, za zmanjševanje prekomerne zaspanosti čez dan pa spodbujevalce centralnega živčnega sistema (npr. metilfenidat). Mnogi drugi simptomi (npr. demenca in huda depresija) se večinoma sploh ne odzovejo na dopaminergično zdravljenje in so morda posledica motenj v holinergičnem, serotoninergičnem ali noradrenergičnem sistemu. Do neke mere lahko pri demenci pomagamo z inhibitorji acetilholinesteraze in pri depresiji z antidepresivi (25, 125). Pri zdravljenju motenj spanja faze REM je pogosto učinkovit klonazepam, benzodiazepini pa so lahko učinkoviti pri zdravljenju anksioznosti. Pomembno je, da ob prisotnosti bolečin predpišemo analgetike. Tudi druge nemotorične simptome lahko do neke mere specifično zdravimo z uporabo različnih zdravil, vendar moramo paziti, da z njimi ne poslabšamo drugih simptomov. Poleg tega moramo ob uporabi več zdravil upoštevati interakcije med njimi ter večje število stranskih učinkov. Bolnike je treba o posameznih simptomih podučiti ter jim razložiti, kako naj se z njimi spopadajo. Pri prekomernem slinjenju npr. svetujemo redno požiranje, pri zaprtju pa optimalen vnos tekočine ter dieto, bogato z vlakninami. Dobra hidracija je pomembna tudi pri težavah z ortostatsko hipotenzijo. Pomembno je, da v zdravljenje vključimo tudi zdravnike drugih specialnosti (npr. kardiologa ali psihiatra, pri problemih s požiranjem in govorom pa logopeda) (125).
Med Razgl. 2015; 54 (1):
Ugodne učinke na mnoge nemotorične simptome ima tudi zdravljenje s kontinuirano stimulacijo dopaminskih receptorjev, kot so subkutana infuzija apomorfina, intraduodenalna infuzija levodope in globoka stimulacija možganskih jeder (125). Čeprav je zdravljenje nemotoričnih simptomov pogosto zapleteno in težavno, se moramo zavedati, da je ob dobri prepoznavi in oceni posameznih simptomov ter ob uporabi multidisciplinarnega pristopa to zdravljenje mogoče in še kako potrebno za izboljšanje bolnikovega počutja (125).
ZaKLJUČEK PB ni le bolezen gibanja zaradi propada dopaminergičnih nevronov v substanci nigri, ampak je sistemska bolezen s širokim
109
spektrom nemotoričnih simptomov. Do propada nevronov pride v mnogih predelih centralnega in perifernega živčevja ter zajema številne nevrotransmitorske sisteme. Določeni nemotorični simptomi so tako posledica degeneracije v specifičnih predelih živčevja, drugi so posledica uporabe zdravil, pri tretjih pa gre za še neznan mehanizem. Nemotorični simptomi se lahko pojavijo že v predkliničnem obdobju PB in mnogi od teh celo napovedujejo njen nastop. Lahko pa se pojavijo kadarkoli med boleznijo in so s časom vse pogostejši in hujši. Bolnika lahko močno onesposobijo ter močno vplivajo na psihofizično in socialno kvaliteto življenja. Zato je izredno pomembno, da te simptome prepoznamo in primerno zdravimo.
110
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
LITERaTURa 1. Haw kes CH, Del Tre di ci K, Braak H. Par kin son's disea se: a dual-hit hypot he sis. Neu ro pat hol. Appl Neu ro biol. 2007; 33 (6): 599–614. 2. Löhle M, Storch A, Reich mann H. Beyond tre mor and rigi dity: non-mo tor fea tu res of Par kin son's disea se. J Neural Transm. 2009; 116 (11): 1483–92. 3. Nis sen T, Pir to šek Z, Gros set D. Cli ni cal pre sen ta tion and pro gres sion of Par kin son's disea se. In: Aqui lo nius SM, Mou ra dian M, eds. Par kin son's disea se. Crowt hro ne: ESP Bios cien ce Ltd; 2012. p. 34–51. 4. Gal lag her DA, Lees AJ, Schrag A. What are the most impor tant non mo tor symptoms in patients with Par kin son's disea se and are we mis sing them? Mov Disord. 2010; 25 (15): 2493–500. 5. Ba ro ne P, Anto ni ni A, Colo si mo C, et al. The PRIAMO study: A mul ti cen ter asses sment of non mo tor symptoms and their impact on qua lity of life in Par kin son's disea se. Mov Disord. 2009; 24 (11): 1641–9. 6. Ross GW, Petro vitch H, Abbott RD, et al. Asso cia tion of olfac tory dysfunc tion with risk for futu re Par kin son's disea se. Ann Neu rol. 2008; 63 (2): 167–73. 7. Ab bott RD, Ross GW, Petro vitch H, et al. Bowel move ment fre quency in late-life and inci den tal Lewy bodies. Mov Disord. 2007; 22 (11): 1581–6. 8. Ab bott RD, Petro vitch H, Whi te LR, et al. Fre quency of bowel move ments and the futu re risk of Par kin son's disea se. Neu ro logy. 2001; 57 (3): 456–62. 9. Schenck CH, Boe ve BF, Maho wald MW. Dela yed emer gen ce of a par kin so nian disor der or demen tia in 81% of older men ini tially diag no sed with idio pat hic rapid eye move ment sleep beha vior disor der: a 16-year update on a pre vi ously repor ted series. Sleep Med. 2013; 14 (8): 744–8. 10. Claas sen DO, Josephs KA, Ahl skog JE, et al. REM sleep beha vior disor der pre ce ding other aspects of synuc lei no pat hies by up to half a cen tury. Neu ro logy. 2010; 75 (6): 494–9. 11. Mi tra MT, Chaud hu ri KR. The cli ni cal spec trum of non-mo tor symptoms in Par kin son's disea se. In: Aqui lo nius SM, Mou ra dian M, eds. Par kin son's disea se. Crowt hro ne: ESP Bios cien ce Ltd; 2012. p. 176–94. 12. Par kin son J. An Essay on the Sha king Palsy. J Neu ropsyc hia try Clin Neu ros ci. 2002; 14 (2): 223–36. 13. Mar ti nez-Mar tin P, Scha pi ra AHV, Stocc hi F, et al. Pre va len ce of non mo tor symptoms in Par kin son's disease in an inter na tio nal set ting; Study using non mo tor symptoms que stion nai re in 545 pa tients. Mov Disord. 2007; 22 (11): 1623–9. 14. Chaud hu ri KR, Mar ti nez-Mar tin P, Scha pi ra AHV, et al. Inter na tio nal mul ti cen ter pilot study of the first compre hen si ve self-com ple ted non mo tor symptoms que stion nai re for Par kin son's disea se: The NMSQ uest study. Mov Disord. 2006; 21 (7): 916–23. 15. Chaud hu ri KR, Yates L, Mar ti nez-Mar tin P. The non-mo tor symptom com plex of Par kin son's disea se: A com pre hen si ve asses sment is essen tial. Curr Neu rol Neu ros ci Rep. 2005; 5 (4): 275–83. 16. Ke ha gia AA, Bar ker RA, Rob bins TW. Neu ropsyc ho lo gi cal and cli ni cal hete ro ge neity of cog ni ti ve impair ment and demen tia in patients with Par kin son's disea se. Lan cet Neu rol. 2010; 9 (12): 1200–13. 17. Hussl A, Sep pi K, Poe we W. Non mo tor symptoms in Par kin son's disea se. Expert Rev Neu rot her. 2013; 13 (6): 581–3. 18. Lim S-Y, Fox SH, Lang AE. Over view of the extra ni gral aspects of Par kin son disea se. Arch Neu rol. 2009; 66 (2): 167–72. 19. Fearn ley JM, Lees AJ. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain. 1991; 114 (5): 2283–301. 20. Ross GW, Petro vitch H, Abbott RD, et al. Par kin so nian signs and sub stan tia nigra neu ron den sity in decen dents elders wit hout PD. Ann Neu rol. 2004; 56 (4): 532–9. 21. Sa vi ca R, Roc ca WA, Ahl skog JE. When does Parkinson disease start? Arch Neu rol. 2010; 67 (7): 798–801. 22. Haw kes CH. The pro dro mal pha se of spo ra dic Par kin son's disea se: Does it exist and if so how long is it? Mov Disord. 2008; 23 (13): 1799–807. 23. Lang ston JW. The par kin son's com plex: Par kin so nism is just the tip of the ice berg. Ann Neu rol. 2006; 59 (4): 591–6. 24. Stern MB, Lang A, Poe we W. Toward a re de fi ni tion of Par kin son's disea se. Mov Disord. 2012; 27 (1): 54–60. 25. Chaud hu ri KR, Healy DG, Scha pi ra AH. Non-mo tor symptoms of Par kin son's disea se: diag no sis and mana ge ment. Lan cet Neu rol. 2006; 5 (3): 235–45. 26. Braak H, Tre di ci KD, Rüb U, et al. Sta ging of brain pat ho logy rela ted to spo ra dic Par kin son's disea se. Neu ro biol Aging. 2003; 24 (2): 197–211.
Med Razgl. 2015; 54 (1):
111
27. Vi sa nji NP, Brooks PL, Hazra ti LN, et al. The prion hypot he sis in Par kin son's disea se: Braak to the futu re. Acta Neu ro pat hol Com mun. 2013; 1 (1): 2. 28. Brun din P, Li JY, Hol ton JL, et al. Research in motion: the enig ma of Par kin son's disea se pat ho logy spread. Nat Rev Neu ros ci. 2008; 9 (10): 741–5. 29. Kor do wer JH, Chu Y, Hau ser RA, et. al. Lewy body-like pat ho logy in long-term embr yo nic nigral trans plants in Par kin son's disea se. Nat Med. 2008; 14 (5): 504–6. 30. Kor do wer JH, Chu Y, Hau ser RA, et al. Trans plan ted dopa mi ner gic neu rons deve lop PD pat ho lo gic chan ges: a se cond case report. Mov Disord. 2008, 23: 2303–6. 31. Ku row ska Z, Englund E, Wid ner H, et al. Signs of degeneration in 12-22-year old grafts of mesencephalic dopamine neurons in patients with Par kin son's disea se. J Par kin sons Dis. 2011; 1 (1): 83–92. 32. Li JY, Englund E, Hol ton JL, et al. Lewy bodies in graf ted neu rons in sub jects with Par kin son's disea se suggest host-to-graft disea se pro pa ga tion. Natu re Med. 2008; 14 (5): 501–3. 33. Del Tre di ci K, Rub U, De Vos RA, et al. Whe re does Parkinson disease pathology begin in the brain? J Neu ro pat hol Exp Neu rol. 2002; 61 (5): 413–26. 34. Voon V, Meh ta AR, Hal lett M. Impul se con trol disor ders in Par kin son's disea se: recent advan ces. Curr Opin Neu rol. 2011; 24 (4): 324–30. 35. Dis sa na ya ka NNW, Sell bach A, Mat he son S, et al. Anxiety disor ders in Par kin son's disea se: Pre va len ce and risk fac tors. Mov Disord. 2010; 25 (7): 838–45. 36. The Glo bal Par kin son's Disea se Sur vey (GPDS) Stee ring Com mit tee. Fac tors impac ting on qua lity of life in Par kin son's disea se: Results from an inter na tio nal sur vey. Mov Disord. 2002; 17 (1): 60–7. 37. Po li tis M, Wu K, Mol loy S, et al. Par kin son's disea se symptoms: The patient's pers pec ti ve. Mov Disord. 2010; 25 (11): 1646–51. 38. Nègre-Pagès L, Grand jean H, Lape yre-Me stre M, et al. Anxi ous and depres si ve symptoms in Par kin son's disease: The French cross-sec tion nal DoPa Mi P study. Mov Disord. 2010; 25 (2): 157–66. 39. Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depres sion in Par kin son's disea se: loss of dopa mi ne and nora dre na li ne innerva tion in the lim bic system. Brain. 2005; 128 (6): 1314–22. 40. Blon der LX, Sle vin JT. Emo tio nal dysfunc tion in Par kin son's disea se. Behav Neu rol. 2011; 24 (3): 201–17. 41. Shul man L, Taback R, Rabin stein A, et al. Non-re cog ni tion of depres sion and other non-mo tor symptoms in Par kin son's disea se. Par kin so nism Relat Disord. 2002; 8 (3): 193–7. 42. Ra vi na B, Cami cio li R, Como PG, et al. The impact of depres si ve symptoms in early Par kin son disea se. Neuro logy. 2007; 69 (4): 342–7. 43. Chaud hu ri KR, Scha pi ra AH. Non-mo tor symptoms of Par kin son's disea se: dopa mi ner gic pat hophy sio logy and treat ment. Lan cet Neu rol. 2009; 8 (5): 464–74. 44. Zi ro pad ja L, Ste fa no va E, Petro vic M, et al. Apathy and depres sion in Par kin son's disea se: The Bel gra de PD study report. Par kin so nism Relat Disord. 2012; 18 (4): 339–42. 45. Got ham AM, Brown RG, Mars den CD. Depres sion in Par kin son's disea se: a quan ti ta ti ve and qua li ta ti ve analy sis. J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 1986; 49 (4): 381–9. 46. Ro bert G, Le Jeu ne F, Lozach meur, C, et al. Apathy in patients with Par kin son disea se wit hout demen tia or depres sion A PET study. Neu ro logy. 2012; 79 (11): 1155–60. 47. Reijn ders JSAM, Schol tis sen B, Weber WEJ, et al. Neu roa na to mi cal cor re la tes of apathy in Par kin son's disease: A mag ne tic reso nan ce ima ging study using voxel-ba sed morp ho me try. Mov Disord. 2010; 25 (14): 2318–25. 48. Ric hard IH. Apathy does not equal depres sion in Par kin son disea se: Why we should care. Neu ro logy. 2006; 67 (1): 10–1. 49. Stein MB, Heu ser IJ, Jun cos JL, et al. Anxiety disor ders in patients with Par kin son's disea se. Am J Psychia try. 1990; 147 (2): 217–20. 50. Pon to ne GM, Wil liams JR, Ander son KE, et al. Pre va len ce of anxiety disor ders and anxiety subty pes in patients with Par kin son's disea se. Mov Disord. 2009; 24 (9): 1333–8. 51. Shul man L, Taback R, Bean J, et al. Comor bi dity of the non mo tor symptoms of Par kin son's disea se. Mov Disord. 2001; 16 (3): 507–10. 52. Ma ric le RA, Nutt JG, Car ter JH. Mood and anxiety fluc tua tion in Par kin son's disea se asso cia ted with levo dopa infu sion: pre li mi nary fin dings. Mov Disord. 1995; 10 (3): 329–32. 53. Ma ric le RA, Nutt JG, Valen ti ne RJ, et al. Dose-res pon se rela tions hip of levo do pa with mood and anxiety in fluc tua ting Par kin son's disea se: a doub le-blind, pla ce bo-con trol led study. Neu ro logy. 1995; 45 (9): 1757–60.
112
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
54. Men za MA, Sage J, Mars hall E, et al. Mood chan ges and »on-off« phe no me na in Par kin son's disea se. Mov Disord. 1990; 5 (2): 148–51. 55. Ku li sevsky J, Pas cual-Se da no B, Bar ba noj M, et al. Acu te effects of imme dia te and con trol led-re lea se levo do pa on mood in Par kin son's disea se: A doub le-blind study. Mov Disord. 2007; 22 (1): 62–7. 56. Witt K, Daniels C, Reiff J, et al. Neu ropsyc ho lo gi cal and psychia tric chan ges after deep brain sti mu la tion for Par kin son's disea se: a ran do mi sed, mul ti cen tre study. Lan cet Neu rol. 2008; 7 (7): 605–14. 57. Wit jas T, Kap han E, Régis J, et al. Effects of chro nic subt ha la mic sti mu la tion on non mo tor fluc tua tions in Par kin son's disea se. Mov Disord. 2007; 22 (12): 1729–34. 58. Pa pa pe tro pou los S, Mash DC. Psycho tic symptoms in Par kin son's disea se: From des crip tion to etio logy. J Neurol. 2005; 252 (7): 753–64. 59. Féne lon G. Psycho sis in Par kin son's disea se: phe no me no logy, fre quency, risk fac tors, and cur rent under stan ding of pat hophy sio lo gic mec ha nisms. CNS Spec tr. 2008; 13 (3 Suppl 4): 18–25. 60. Goetz CG, Tan ner CM, Kla wans HL. Phar ma co logy of hal lu ci na tions indu ced by long-term drug the rapy. Am J Psychia try. 1982; 139 (4): 494–7. 61. Cum mings JL. Beha vio ral com pli ca tions of drug treat ment of Par kin son's disea se. J Am Geria tr Soc. 1991; 39 (7): 708–16. 62. Par kin son Study Group. Pra mi pe xo le vs levo do pa as ini tial treat ment for par kin son disea se: A ran do mi zed con trol led trial. JAMA. 2000; 284 (15): 1931–8. 63. Aar sland D, Lar sen JP, Cum mings JL, et al. Pre va len ce and cli ni cal cor re la tes of psycho tic symptoms in parkinson disea se: A com mu nity-ba sed study. Arch Neu rol. 1999; 56 (5): 595–601. 64. Fried man JH. »Drug holi days« in the treat ment of Par kin son's disea se. A brief review. Arch Intern Med. 1985; 145 (5): 913–5. 65. Wol ters EC. Intrin sic and extrin sic psycho sis in Par kin son's disea se. J Neu rol. 2001; 248 Suppl 3: 22–7. 66. Har ding AJ, Broe GA, Hal li day GM. Visual hal lu ci na tions in Lewy body disea se rela te to Lewy bodies in the tem po ral lobe. Brain. 2002; 125 (Pt 2): 391–403. 67. Pa pa pe tro pou los S, McCor quo da le DS, Gon za lez J, et al. Cor ti cal and amyg da lar Lewy body bur den in Par kinson's disea se patients with visual hal lu ci na tions. Par kin so nism Relat Disord. 2006; 12 (4): 253–6. 68. Ku zu ha ra S. Drug-in du ced psycho tic symptoms in Par kin son's disea se. Prob lems, mana ge ment and dilem ma. J Neu rol. 2001; 248 Suppl 3: 28–31. 69. Die de rich NJ, Pie ri V, Goetz CG. Coping stra te gies for visual hal lu ci na tions in Par kin son's disea se. Mov Disord. 2003; 18 (7): 831–2. 70. Wein traub D, Niren berg MJ. Impul se control and related disorders in Parkinson's disease. Neu ro de ge ner Dis. 2013; 11 (2): 63–71. 71. O'Sul li van SS, Evans AH, Lees AJ. Dopa mi ne dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management. CNS Drugs. 2009; 23 (2): 157–70. 72. Cal le sen MB, Scheel-Krüger J, Krin gel bach ML, et al. A syste ma tic review of impul se con trol disor ders in Parkin son's disea se. J Par kin sons Dis. 2013; 3 (2): 105–38. 73. Voon V, Poten za MN, Thom sen T. Medi ca tion-re la ted impul se con trol and repe ti ti ve beha viors in Par kin son's disea se. Curr Opin Neu rol. 2007; 20 (4): 484–92. 74. Wein traub D, Koe ster J, Poten za MN, et al. Impul se con trol disor ders in Par kin son disea se: A cross-sec tional study of 3090 pa tients. Arch Neu rol. 2010; 67 (5): 589–95. 75. Gio van no ni G, O'Sul li van JD, Tur ner K, et al. Hedo ni stic homeo sta tic dysre gu la tion in patients with Par kinson's disea se on dopa mi ne repla ce ment the ra pies. J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 2000; 68 (4): 423–8. 76. To lo sa E, Pont-Sun yer C, Buon gior no M. Mana ging early Par kin son's disea se. In: Aqui lo nius SM, Mou ra dian M, eds. Par kin son's disea se. Crowt hro ne: ESP Bios cien ce Ltd; 2012. p. 86–103. 77. Pa go na bar ra ga J, Kuli sevsky J. Cog ni ti ve impair ment and demen tia in Par kin son's disea se. Neu ro biol Dis. 2012; 46 (3): 590–6. 78. Mu sli mo vic D, Post B, Speel man JD, et al. Cog ni ti ve pro fi le of patients with newly diag no sed Par kin son disease. Neu ro logy. 2005; 65 (8): 1239–45. 79. Got ham AM, Brown RG, Mars den CD. »Fron tal« cog ni ti ve func tion in patients with Par kin son's disea se »on« and »off« levo do pa. Brain. 1988; 111 (Pt 2): 299–321. 80. Ku li sevsky J, García-Sánchez C, Bert hier ML, et al. Chro nic effects of dopa mi ner gic repla ce ment on cog ni tive func tion in Par kin son's disea se: a two-year fol low-up study of pre vi ously untrea ted patients. Mov Disord. 2000; 15 (4): 613–26.
Med Razgl. 2015; 54 (1):
113
81. Aar sland D, Zac cai J, Bray ne C. A syste ma tic review of pre va len ce stu dies of demen tia in Par kin son's disease. Mov Disord. 2005; 20 (10): 1255–63. 82. Hob son P, Mea ra J. Risk and inci den ce of demen tia in a co hort of older sub jects with Par kin son's disea se in the Uni ted King dom. Mov Disord. 2004; 19 (9): 1043–9. 83. Bu ter TC, Van den Hout A, Matt hews FE, et al. Demen tia and sur vi val in Par kin son disea se: A 12-year popu la tion study. Neu ro logy. 2008; 70 (13): 1017–22. 84. Ste wart J. The fron tal/sub cor ti cal demen tias: com mon demen ting ill nes ses asso cia ted with pro mi nent and distur bing beha vio ral chan ges. Geria trics. 2006; 61 (8): 23–7. 85. Mc Keith I, Mint zer J, Aar sland D, et al. Demen tia with Lewy bodies. Lan cet Neu rol. 2004; 3 (1): 19–28. 86. Doc herty MJ, Burn DJ. Par kin son's Disea se Demen tia. Curr Neu rol Neu ros ci Rep. 2010; 10 (4): 292–8. 87. Emre M. Demen tia asso cia ted with Par kin son's disea se. Lan cet Neu rol. 2003; 2 (4): 229–37. 88. Par ti nen M. Sleep disor der rela ted to Par kin son's disea se. J Neu rol. 1997; 244 (4 Suppl 1): S3–6. 89. Co mel la CL. Sleep disor ders in Par kin son's disea se: An over view. Mov Disord. 2007; 22 Suppl 17: 367–73. 90. Si xel-Do ring F, Traut mann E, Mol len ha uer B, et al. Asso cia ted fac tors for REM sleep beha vior disor der in Parkinson disea se. Neu ro logy. 2011; 77 (11): 1048–54. 91. Gjer stad MD, Boe ve B, Went zel-Lar sen T, et al. Occur ren ce and cli ni cal cor re la tes of REM sleep beha vi our disor der in patients with Par kin son's disea se over time. J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 2008; 79 (4): 387–91. 92. Su zu ki K, Miya mo to T, Miya mo to M, et al. Pro bab le rapid eye move ment sleep beha vior disor der, noc turnal distur ban ces and qua lity of life in patients with Par kin son's disea se: a case-con trol led study using the rapid eye move ment sleep beha vior disor der scree ning que stion nai re. BMC Neu rol. 2013; 13 (1): 18. 93. Schenck CH, Maho wald MW. REM sleep beha vior disor der: cli ni cal, deve lop men tal, and neu ros cien ce pers pec ti ves 16 years after its for mal iden ti fi ca tion in SLEEP. Sleep. 2002; 15; 25 (2): 120–38. 94. Ei sen se hr I, V Lin dei ner H, Jäger M, et al. REM sleep beha vior disor der in sleep-di sor de red patients with versus wit hout Par kin son's disea se: is the re a need for poly som no graphy? J Neu rol Sci. 2001; 186 (1–2): 7–11. 95. Lai YY, Sie gel JM. Physio lo gi cal and ana to mi cal link bet ween Par kin son-like disea se and REM sleep behavior disor der. Mol Neu ro biol. 2003; 27 (2): 137–52. 96. Gjer stad MD, Went zel-Lar sen T, Aar sland D, et al. Insom nia in Par kin son's disea se: fre quency and pro gression over time. J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 2007; 78 (5): 476–9. 97. Ku mar S, Bha tia M, Beha ri M. Sleep disor ders in Par kin son's disea se. Mov Disord. 2002; 17 (4): 775–81. 98. Tsu no N, Bes set A, Ritc hie K. Sleep and depres sion. J Clin Psychia try. 2005; 66 (10): 1254–69. 99. Gar cia-Bor re gue ro D, Odin P, Ser ra no C. Rest less legs syndro me and PD: A re view of the evi den ce for a possible asso cia tion. Neu ro logy. 2003; 61 (6 Suppl 3): 49–55. 100. Hap pe S, Trenk wal der C. Mov Disord in Sleep: Par kin son's Disea se and Rest less Legs Syndro me. Bio med Tech (Berl). 2003; 48 (3): 62–7. 101. Wet ter TC, Pollmächer T. Rest less legs and perio dic leg move ments in sleep syndro mes. J Neu rol. 1997; 244 (4 Suppl 1): 37–45. 102. Tan EK, Lum SY, Wong MC. Rest less legs syndro me in Par kin son's disea se. J Neu rol Sci. 2002; 196 (1–2): 33–6. 103. Möller JC, Unger M, Stiasny-Kol ster K, et al. Rest less Legs Syndro me (RLS) and Par kin son's disea se (PD)-related disor ders or dif fe rent enti ties? J Neu rol Sci. 2010; 289 (1–2): 135–7. 104. Ver baan D, Van Roo den SM, Van Hil ten JJ, et al. Pre va len ce and cli ni cal pro fi le of rest less legs syndro me in Par kin son's disea se. Mov Disord. 2010; 25 (13): 2142–7. 105. Brodsky MA, God bold J, Roth T, et al. Slee pi ness in Par kin son's disea se: A con trol led study. Mov Disord. 2003; 18 (6): 668–72. 106. Högl B, Sep pi K, Bran da uer E, et al. Increa sed day ti me slee pi ness in Par kin son's disea se: A que stion nai re sur vey. Mov Disord. 2003; 18 (3): 319–23. 107. Ar nulf I, Leu-Se me nes cu S. Slee pi ness in Par kin son's disea se. Par kin so nism Relat Disord. 2009; 15 Suppl 3: 101–4. 108. Ab bott RD, Ross GW, Whi te LR, et al. Exces si ve day ti me slee pi ness and sub se quent deve lop ment of Parkin son disea se. Neu ro logy. 2005; 65: 1442–6. 109. Ver baan D, Mari nus J, Vis ser M, et al. Patient-re por ted auto no mic symptoms in Par kin son disea se. Neu rology. 2007; 69 (4): 333–41. 110. Wen ning GK. What cli ni cal fea tu res are most use ful to distin guish defi ni te mul ti ple system atrophy from Par kin son's disea se? J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 2000; 68 (4): 434–40.
114
Kat ja Pav šič, Zvez dan Pir to šek Nemotorični simptomi parkinsonove bolezni
111. Ma galhães M, Wen ning GK, Daniel SE, et al. Auto no mic dysfunc tion in pat ho lo gi cally con fir med mul ti ple system atrophy and idio pat hic Par kin son's disea se – a re tros pec ti ve com pa ri son. Acta Neu rol Scand. 2009; 91 (2): 98–102. 112. Se nard JM, Bre fel-Cour bon C, Ras col O, et al. Ort ho sta tic Hypo ten sion in Patients with Par kin son's Disea se: Pat hophy sio logy and Mana ge ment. Drugs Aging. 2001; 18 (7): 495–505. 113. Se nard JM, Raï S, Lape yre-Me stre M, et al. Pre va len ce of ort ho sta tic hypo ten sion in Par kin son's disea se. J Neu rol Neu ro surg Psychia try. 1997; 63 (5): 584–9. 114. Le mack GE, Dewey RB, Roe hr born CG, et al. Que stion nai re-ba sed asses sment of blad der dysfunc tion in patients with mild to mode ra te Par kin son's disea se. Uro logy. 2000; 56 (2): 250–4. 115. Cam pos-Sou sa RN, Qua glia to E, da Sil va BB, et al. Uri nary symptoms in Par kin son's disea se: pre va len ce and asso cia ted fac tors. Arq Neu rop si qu ia tr. 2003; 61 (2B): 359–63. 116. Win ge K, Fow ler CJ. Blad der dysfunc tion in Par kin so nism: Mec ha nisms, pre va len ce, symptoms, and mana ge ment. Mov Disord. 2006; 21 (6): 737–45. 117. Bron ner G, Roy ter V, Korczyn AD, et al. Sexual Dysfunc tion in Par kin son's Disea se. J Sex Mari tal Ther. 2004; 30 (2): 95–105. 118. Vázquez-Sáánchez F, Rodríguez-Martínez E, Arés-Lu que A. Uri nary disor ders, sexual dysfunc tion and hyper se xua lity in Par kin son's disea se. Rev Neu rol. 2010; 50 Suppl 2: 27–31. 119. Meco G, Rubi no A, Cara vo na N, et al. Sexual dysfunc tion in Par kin son's disea se. Par kin so nism Relat Disord. 2008; 14 (6): 451–6. 120. Qui gley EMM. Dyspha gia in Par kin son's Disea se. In: Fac tor SA, Wei ner WJ, eds. Par kin son's Disea se: Diag no sis and Cli ni cal Mana ge ment [in ter net]. New York: Demos Medi cal Pub lis hing; 2002 [ci ti ra no 2013 Aug 31]. Doseg lji vo na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27720/ 121. Chou KL, Evatt M, Hin son V, et al. Sia lorr hea in Par kin son's disea se: A re view. Mov Disord. 2007; 22 (16): 2306–13. 122. Hee tun ZS, Qui gley EMM. Gastro pa re sis and Par kin son's disea se: A syste ma tic review. Par kin so nism Relat Disord. 2012; 18 (5): 433–40. 123. Ma ger kurth C, Schnit zer R, Brau ne S. Symptoms of auto no mic fai lu re in Par kin son's disea se: pre va len ce and impact on daily life. Clin Auton Res. 2005; 15: 76–82. 124. Byr ne KG, Pfeif fer R, Qui gley EM. Gastroin te sti nal dysfunc tion in Par kin son's disea se: a re port of cli ni cal experien ce at a sin gle cen ter. J Clin Gastroen te rol. 1994; 19: 11–6. 125. Wis hart S, Macp hee GJA. Eva lua tion and mana ge ment of the non-mo tor fea tu res of Par kin son's disea se. Ther Adv Chro nic Dis. 2010; 2 (2): 69–85. 126. Haeh ner A, Boes veldt S, Berend se HW, et al. Pre va len ce of smell loss in Par kin son's disea se – A mul ti center study. Par kin so nism Relat Disord. 2009; 15 (7): 490–4. 127. Haeh ner A, Hum mel T, Hum mel C, et al. Olfac tory loss may be a first sign of idio pat hic Par kin son's disease. Mov Disord. 2007; 22 (6): 839–42. 128. Haw kes CH, Shep hard BC, Daniel SE. Is Par kin son's disea se a pri mary olfac tory disor der? QJM. 1999; 92 (8): 473–80. 129. Ha na ga si HA, Akat S, Gur vit H, et al. Pain is com mon in Par kin son's disea se. Clin Neu rol Neu ro surg. 2011; 113 (1): 11–3. 130. Bei ske AG, Loge JH, Rønnin gen A, et al. Pain in Par kin son's disea se: Pre va len ce and cha rac te ri stics. Pain. 2009; 141 (1–2): 173–7. 131. Lee MA, Wal ker RW, Hil dreth TJ, et al. A sur vey of pain in idio pat hic Par kin son's disea se. J Pain Symptom Mana ge. 2006; 32 (5): 462–9. 132. Nègre-Pagès L, Regra gui W, Bou has si ra D, et al. On behalf of the DoPa Mi P Study Group (In ve sti ga tors listed at end of report). Chro nic pain in Par kin son's disea se: The cross-sec tio nal French DoPa Mi P sur vey. Mov Disord. 2008; 23 (10): 1361–9. 133. Ford B, Louis ED, Gree ne P, et al. Oral and geni tal pain syndro mes in Par kin son's disea se. Mov Disord. 1996; 11 (4): 421–6 134. Ford B. Pain in Par kin son's disea se. Clin Neu ros ci. 1998; 5 (2): 63–72. 135. Bre fel-Cour bon C, Payoux P, Tha la mas C, et al. Effect of levo do pa on pain thres hold in Par kin son's disea se: a cli ni cal and posi tron emis sion tomo graphy study. Mov Disord. 2005. 20 (12): 1557–63. 136. Sche statsky P, Kumru H, Valls-Sole J, et al. Neu rophy sio lo gic study of cen tral pain in patients with Par kinson disea se. Neu ro logy. 2007; 69 (23): 2162–9.
Med Razgl. 2015; 54 (1):
115
137. Butt ner T, Kuhn W, Mul ler T, et al. Distor ted color dis cri mi na tion in »de novo« par kin so nian patients. Neuro logy. 1995; 45 (2): 386–7. 138. Lou JS. Physi cal and Men tal Fati gue in Par kin son's Disea se. Drugs Aging. 2009; 26 (3): 195–208. 139. Chen H, Zhang SM, Hernán MA, et al. Weight loss in Par kin son's disea se. Ann Neu rol. 2003; 53 (5): 676–9. 140. Ba ric hel la M, Cere da E, Pez zo li G. Major nutri tio nal issues in the mana ge ment of Par kin son's disea se. Mov Disord. 2009; 24 (13): 1881–92. 141. Hu M, Coo per J, Bea mish R, et al. How well do we recog ni se non-mo tor symptoms in a Bri tish Par kin son's disea se popu la tion? J Neu rol. 2011; 258 (8): 1513–7. 142. Chaud hu ri KR, Prie to-Jurcyn ska C, Nai du Y, et al. The non dec la ra tion of non mo tor symptoms of Par kin son's disea se to health care pro fes sio nals: An inter na tio nal study using the non mo tor symptoms que stion nai re. Movt Disord. 2010; 25 (6): 704–9. Pris pe lo: 3. 5. 2014