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腎臟病的保護性療法－多重風險因子介入治療 王智賢 黃建鐘* 花蓮慈濟醫院 腎臟科 成大醫院 腎臟科*
前言 由於社會進步和公共衛生水準的提升 ,慢性 疾病已取代急性疾病成為台灣地區十大死亡原因 中的主要因素, 根據行政院衛生署的統計資料， 腎臟疾病已由民國八十八年的第八位爬升到九十 年第七位；而其他慢性腎病的存活者，如：心血 管疾病和糖尿病，也常不可避免的進展至末期腎 病(end-stage renal disease, ESRD)或慢性尿毒症。 拜醫藥科技發達之賜，末期腎病的患者得以 藉著腎臟替代療法(renal replacement therapy, RRT) 重啟未來新希望，但對個人、家庭和社會造成很 大的心理和經濟上負擔；台灣現有三萬多人因慢 性尿毒症而需要接受血液透析和腹膜透析治療， 每年須花費近兩佰億的健保費用，約佔總預算的 六至七%。因末期腎病(ESRD)只是金字塔的尖端 或冰山之頂峰與其消極地透析治療，不如積極地 尋求造成末期腎病的高危險群(如：老年、高血 壓和糖尿病)，(見圖1)；並施以全盤性的防治對 策，希望將來可達成降低末期腎病發生率之目 標。 四十五歲以上的成年人，代表正常腎功能的 腎絲球過濾率或肌酸酐廓清率，約為每分鐘一百 二十毫升(120 ml/min)，每年會以一分鐘一毫升(1 ml/min)的老化速度開始下降；至七十五歲左右， 仍可保有每分鐘九十毫升(90 ml/min)的腎功能。 但若在二十五歲即患有慢性腎臟病，而平均每年 以約每分鐘三毫升(3 ml/min)的速度下降，至六十 歲左右，即需開始接受透析治療。糖尿病腎病變 患者，雖然發病的年齡較晚(四十多歲)，但進展 的速度很快(每年以每分鐘十毫升下降)，不到六 十歲就會進入尿毒期，且併發症多、照護上也較
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困難。而根據2001年的歐洲腎臟透析移植雜誌， 減緩腎臟功能惡化的三大策略[1]，包括： 1. 早期發現腎臟病患者，藉由準確的實驗室檢 查，來篩檢病人。 2. 調整可校正之危險因子，包括：高血壓、蛋白 尿、代謝失衡，包括：電解質不平衡，高副甲 狀腺素，高尿酸等。 3. 儘早施行腎臟病的保護性治療(renoprotective therapies) ，採取源自美國醫學聯合會雜誌 (JAMA)的多重風險因子介入療法(multiple risk factors intervention treatment， MRFIT) [2]。我 們加以敘述如(圖1)：
末 期
腎衰竭
腎功 能不全
蛋白尿
心衰竭
急性 冠狀 症候群 左心室肥大、 粥狀動脈硬化
高危險群
圖1 腎臟病如同心血管疾病一樣，底部為“老 年、高血壓和糖尿病”等高危險群。
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況下，降低蛋白尿和減緩腎絲球硬化 (glomerulosclerosis)，且不管是在糖尿病或非 糖尿病的患者，都可以保護腎臟[5-8]；但腎功 能不全(Scr＞2.5 mg/dl或Ccr＜30 ml/min)的患 者，使用ACEIs時，需注意腎功能的變化和高 鉀血症。若是24小時的尿鉀排泄量大於50 meq 時，代表食入太多的高鉀食物，應限制飲食， 再考慮使用Kayexalate或Kalimate。另外，部份
腎臟病的保護性治療(Renoprotective Therapies) 美國俄亥俄州立大學的哈伯特教授 (Hebert LA)在2001年的國際腎臟醫學雜誌(K.I.)上推介腎 臟的保護性治療[3]，我們可稱之為多重風險因子 介入療法 ( M R F I T ) ，共有十八種，分為三級 (Levels I－III)，(見表1)。第一級，有四項，是根 據大規模的前瞻隨機性的對照組研究而來；第二 級，也有四項，是由第一級衍生的結果或小規模 的嚴謹研究而來；第三級，共有十項研究，根據 非前瞻性或病例的研究，或由嚴謹的動物實驗結 果而來。而其中第一和第二級的建議，大部分 的腎臟病的患者，－亦即血清肌酸酐值每百毫 升大於一．五毫克(Cr＞1.5 mg/dl)或每天尿蛋白 的排出量大於一公克，皆應該加以採用，因為只 要能夠將腎臟的進展性(renal progression)每年減 少每分鐘一毫升之下降，就可提供臨床上很大的 好處。 第一級療法 1. 血壓的控制：1994年，新英格蘭雜誌(NEJM) 報告對於每日蛋白尿大於一公克之腎臟病患 者，若血壓能控制在125/75毫米汞柱(mmHg)， 比起血壓控制在135/85 mmHg之患者，對於腎 臟功能惡化速度有明顯緩和之趨勢，這種現象 在每日的蛋白尿排出量大於三公克的病人更為 顯著[4]。一般腎臟病會引起或併發高血壓(特 別是糖尿病腎病變患者)；而高血壓的控制不 良，亦會加速腎功能之惡化。因腎功能不全的 患者，常須兩種以上的降血壓藥物的合併使 用，如：血管張力素轉換酵素抑制劑(ACEIs) 加上鈣離子阻斷劑(Calcium channel antagonists －nondihydropyridine，non-DHP, CCBs)，來達 成理想的血壓(BP＜125/75 mmHg)和降低蛋白 尿(＜1 g/day)。 2. 血管張力素轉換酵素抑制劑 (ACEIs)的治療： 可降低血壓和蛋白尿，也可在不降血壓的情
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表1. 多重風險因子介入療法(MRFIT)以避免腎 臟疾病之惡化 ●
第一級(Level 1)： 1. 血壓的控制
2. 血管張力素轉化 抑制劑 (ACEIs-Angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIs)的 治療 3. 糖尿病病患的血糖控制(HbA1C＜6.5∼7.0%) 4. 飲食控制－蛋白質的限制 ● 第二級(Level 2)： 1. 控制血脂肪 2. 禁止抽煙 3. 矯正貧血 4. 飲食控制－水份的控制 ● 第三級(Level 3)： 1. 控制血中同胱胺酸值(homocysteine) 2. 避免使用抗發炎性止痛劑(Nonsteroidal antiinflammatory drugs) 3. 控制高胰島素血症(hyperinsulinemia) 4. 使用抗氧化(antioxidants) 5. 控制高磷血症 6. 避免低鉀血症 7. 低劑量阿斯匹靈 8. 女性荷爾蒙的補充療法 9. 血管張力素第二型接受器阻斷劑Angiotensin II receptor antagonists, AIIAs或Angiotensin receptor blockers, ARBs)的治療 10.飲食控制－鹽份的限制
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的病人，會有乾咳的副作用；但同樣可抑制腎 素(RAA system-Renin-angiotensin-aldosterone system)系統的血管張力素第二型接受器阻斷劑 (AIIAs或ARBs)，卻沒乾咳的副作用，現只列 為第三級療法。但已有數個大規模的臨床研究 (RENAAL， IRMA2和IDNT) [9-11] 指出適合 使用於早期和中期的第二(成人)型「糖尿病腎臟 變」患者，應可提升為第一級療法；而 ACEIs 和ARBs合併使用的效果仍待將來更進一步的 臨床研究證實[12-15]。 3. 糖尿病病患的血糖控制：高血糖會造成腎絲球 高過濾率(hyperfiltration)，腎絲球的肥大，甚 至於誘發高血壓；而良好的血糖控制，可預防 和減少急性併發症和慢性的大小血管病變，如 糖尿病腎病變的第三期或初發腎病變(incipent nephropathy)，即微量白蛋白尿(microalbuminuria) 期，一般建議糖化血色素(HbA1C)須控制在正常 的範圍(＜6.5∼7%) [15-16]。 4. 飲食控制－蛋白質的限制：已知糖尿病腎病變 患者之低蛋白飲食，可延緩蛋白尿的發生；而 腎衰竭患者(Ccr＜20 ml/min時)，須限制每天蛋 白質的攝取量每公斤體重0.6公克(0.8公克也可 以) ，且以高生理價值動物性蛋白質，如： 蛋、奶或肉類為主，或食用黃豆，但需注意營 養的狀況。若每日蛋白尿大於三公克之病人， 其每天蛋白質攝取量須加上超過 3 公克之蛋 白，如：每日蛋白尿流失八公克，則其每日蛋 白質攝取量，須額外加上5公克。 第二級療法 5. 控制血脂肪：乙型去脂蛋白(Apo B)與腎疾病的 進展性可能有關，降血脂可以減少心臟血管疾 病的發生率和併發症，此外，動物和許多小規 模的研究也顯示控制血脂不論對糖尿病或是非 糖尿病之病患皆有延緩腎臟病進展的作用；但 不能併用兩種降血脂藥物，如： HMG的輔 還原酵素抑制劑(statins)和纖維酸(fibric acids)， 以避免橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis)。
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6. 禁止抽煙：抽煙有百害而無一利，它不僅會促 進血管收縮和血管栓塞，也證實直接對血管內 皮有毒性；所以，不僅是心臟血管疾病患者須 停止抽煙，以降低血壓和保護心臟血管系統， 腎臟病患者也是一樣。 7. 矯正貧血：已接受透析的尿毒症患者，其血色 素值，須在10 g/dl，而歐洲建議在10∼11 g/dl 左右；美國透析預後品質指引(DOQI®)，則在 11∼12 mg/dl左右[17]。對透析前的腎衰竭患 者，我們也同樣建議，因為腎衰竭患者的心臟 血管疾病早在透析前就已開始[18-19]，如：左 心室肥大(left ventricular hypertrophy， LVH)， 在開始接受透析前患者中，佔70%。而人類基 因重組人類紅血球生成素(rhu-EPO)合併靜脈注 射鐵劑之使用，可有效提升透析前後腎衰竭患 者的血色素值，以保護心臟血管系統；根據慢 性缺氧假說(chronic hypoxia therapy)，貧血(缺 氧)會加速腎功能的惡化[20]，小規模的研究已 發現紅血球生成素也可改善腎功能[21-22]，但 腎功能不全患者的大規模早期貧血的臨床研究 仍在進行中(CREATE研究)。 8. 飲食控制－水份的控制：除尿路結石和泌尿道 感染患者外，腎臟病人每天的尿量應在二千亳 升以內。不要過量飲水，以免造成腎臟的負 擔；但也要避免脫水，以免影響腎血流量和腎 功能[4]。 第三級療法 9. 控制血中同胱胺酸(homocysteine)值：同胱胺 酸是心臟疾病的獨立風險因子，在腎臟病患， 特別是接受透析的糖尿病患，其值偏高，可服 用高劑量(2∼15毫克 天)的葉酸併用維生素B6 和B12，以下降血中同胱胺酸值。 10. 避免使用抗發炎性止痛劑(NSAIDs) ：背痛或有 其他疼痛的腎臟病患，特別在有脫水狀況時， 應避免服用止痛劑，每週最多使用兩顆。 11. 控制高胰島素血症(hyperinsulinemia)：高胰 島素血症會加速腎絲球硬化，而 X 症候群
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(syndrome X)病患，常常是肥胖者，容易罹患 心臟血管疾病，有高胰島素血症、葡萄糖耐 性不良、高血壓和高血脂等。應該減輕體 重，多作運動，甚或服食新的降血糖藥物， 如：Thiazolidinediones (Avandia®)，以減少高 胰島素血症和保護心臟血管系統。 12. 使用抗氧化劑(antioxidants)：體內長期處於高 氧化狀態，會造成腎臟組織的進一步傷害， 可每日服用維他命丙(Vit. C 200 mg)或維他命 戊(Vit. E)。 13. 避免低鉀血症，使用利尿劑時，須注意三高 一低的副作用(高血糖、高血脂、高尿酸和低 鉀血症)，若非需要，不要使用高劑量。低鉀 血症，會對心臟不利 (不整脈)和導致虛弱無 力，也會促進腎囊腫的生長(cyst growth)和加 速腎臟間質之纖維化。 14. 控制高磷血症：腎衰竭患者的高磷、低鈣 和維生素丁(Vit. D)不足會導致次發性副甲狀 腺機能亢進症，對骨骼、心臟血管系統和腎 臟不好；而若鈣磷乘積大於70 (或55)，可能會 導致全身的轉移性鈣化[ 3,23]。 15. 低劑量阿斯匹靈(aspirin)，每天81毫克：抗血 小板製劑可預防和治療心臟血管疾病，可與 鈣離子阻斷劑合用(HOT study) [24]，但不適 合與ACEIs合併使用；另外，多囊腎之患者須 避免，因其會增加腎囊腫出血之機會。 16. 女性荷爾蒙的補充療法：腎衰竭的女性常有 月經不規則和次發性停經，可給予適當的荷 爾蒙補充，對心臟和骨骼有利；但另一方 面，須注意體內鹽分蓄積、高血壓不易控制 和血脂較不穩定等副作用。 17. 血管張力素第二型接受器阻斷劑(ARBs)的治 療：對一般腎臟病人的保護性，現只列為第 三級[11-13]。 18. 飲食控制－鹽份的限制：不適當的鹽份攝取 可以抵消血管張力素轉換酵素抑制劑降低蛋 白尿的功效，且水腫、高血壓、腎臟功能不 良和心衰竭患者，須要限制鹽份的攝取，以 減少身體的負擔。
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施行腎臟病保護性治療的適應症和非 適應症 任何一位有可能惡化之慢性腎臟病患者，包 括：糖尿病，非糖尿病，單一腎臟，或多囊腎等 患者，皆有適應症；但施行腎臟病保護性治療的 非適應症(not-indicated)，包括： 1. 對類固醇治療有反應之微細腎病變(steroid-responsive minimal change disease)患者。 2. 因為後天或因捐腎而只剩單一正常腎臟之人， 只須留意血壓和是否有異常蛋白尿或腎功能即 可。 3. 遺傳性腎炎僅伴有輕微血尿且血壓正常者，定 期追蹤即可。 4. 薄腎絲球基底膜疾病(thin basement membrane disease)患者伴有輕微血尿且血壓正常，定期 追蹤即可。 5. 年紀大伴有腎臟功能不良(血清肌酸酐＞1.4∼ 2.0 mg/dl)和伴有輕微蛋白尿(＜1 g/day)且穩定 持續一年以上者。 6. 急性腎衰竭患者，但其腎功能可幾乎完全恢復 者：如阻塞性腎病變、因腎毒素或缺血引起之 急性腎小管壞死等。
結語 所謂「上工治未病，中工治已病」，若是我們 能採用多重風險因子介入療法(MRFIT)之策略， 來延緩腎臟衰竭病人進入透析治療之時間；甚至 找出其潛在的原因，來加以預防，不僅對個人是 個莫大的福音，且對年年虧損之健保，也會有很 大的助益。
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