A guerra de Iguape ainda é uma incógnita para muitos historiadores. Calcula-se que ela tenha ocorrido entre 1534 e 1536, na Capitania de São Vicente. A região onde se situa Iguape era bem no limite do Tratado de Tordesilhas estabelecido entre Portugal e Espanha no Rio da Prata entre Brasil, Argentina e Paraguai.
Em 1532 com a chegada de Martim Afonso de Sousa no Brasil, ele decretou a desocupação dos espanhóis na área onde era Iguape. Não sendo atendido por Ruy Garcia Moschera e Cosme Fernandes, o "Bacharel de Cananeia", organizou uma expedição ao comando de Pero Góis para desocupar a terra a todo custo. Segundo Martim, essas terras pertenciam a Portugal.
Quando Moschera e o Barcharel souberam dos planos dos colonos portugueses, reuniram o apoio de aproximadamente duzentos indígenas arqueiros, e juntos saquearam um navio francês que estava em Cananeia se apossando das armas, munições e tudo que havia lá dentro.
Após se sentirem fortemente armados, começaram a elaborar estratégias de guerra contra a coroa portuguesa. Cavaram uma trincheira à frente de onde ficava a população de Iguape e em seguida ficaram à espera dentro dela vinte espanhóis e cento e cinquenta índios nos manguezais do Mar pequeno bem como na foz da Barra do Icapara. Todos estavam aguardando a chegada dos portugueses.
Os lusitanos tinham uma expedição formada por oitenta homens, que ao desembarcar foram surpreendidos com muitos tiros e várias emboscadas. Com seu comandante Pero de Góis ferido, partiram em retirada. Inconformados com a derrota começaram a planejar a revanche.
Em 1534 e 1536 invadiram novamente o território e esse episódio ficou conhecido como Guerra de Iguape. Moschera e Bacharel devastaram a vila de São Vicente, libertaram presos e matando a maior parte da população. Incendiaram o cartório de registros oficiais da cidade e o Livro do Tombo que é a maior fonte histórica para saber as origens da fundação de uma cidade.
Após a guerra, Moschera fugiu para Santa Catarina e retornou ao rio da Prata. O Bacharel Fernandes foi para Cananeia. A população ganhou a construção da primeira igreja da região erguida em nome de Nossa Senhora das Neves em 1537.
Com a falta de água potável, dificuldade de expansão do território e ataques frequentes de navios piratas, sob a ordem do fidalgo português Eleodoro Ébano Pereira, a Vila de Icapara foi transferida para a Freguesia de Nossa Senhora das Neves de Iguape a alguns quilômetros ao Sul, por volta de 1620 e 1625. Atualmente é o centro urbano do município em uma sesmaria concedida por Francisco Alvares Marinho sob uma doação em 2 de Julho de 1679 por meio de Francisco Pontes Vidal e Manoel da Costa que são herdeiros de Cosme Fernandes.
Iguape tinha um solo muito fértil para plantar arroz e por isso foi um grande produtor e exportador dessa cultura. Os colonos tiveram a ideia de construir um canal que ligasse o rio ao mar para transportarem o arroz diretamente para as embarcações. Esse canal ficou conhecido como Valo Grande. Iguape se transformou em uma ilha envolta pelo Rio Ribeira e pelo Mar Pequeno.
Após vinte anos de obras feitas por escravos, o canal foi finalizado em 1852. Em principio funcionou bem, mas com o passar do tempo começou a se alargar e o que era para ser uma vala se tornou em um canal muito largo. Em 1900 conseguiram conter as margens e o fluxo de água no canal foi controlado, evitando que a cidade fosse destruída. No entanto, o Mar Pequeno ficou cheio de lama trazida pelo rio e isso impediu que os navios chegassem ao porto.
Com a catástrofe do Valo Grande, a decadência da cultura de arroz e má administração governamental arrastada por séculos, a cidade foi perdendo o seu valor. Atualmente o IDH é baixo e a população sobrevive da pesca e do turismo.