Mesmo com a hegemonia persa em toda a Mesopotâmia, impulsionada primordialmente por Ciro, o Grande, os persas continuaram com as ambições expansionistas. De todos os territórios almejados, eles queriam tomar a Grécia.
Um dos sucessores de Ciro, Dario I, tentou uma investida, mas foi repelido por um forte levante organizado em Atenas. As guerras contra os gregos se repetiram e, posteriormente, ficaram conhecidas como Guerras Médicas.
Com a morte de Dario I, seu filho, Xerxes I (que não era o primogênito), tornou-se imperador e continuou com as batalhas contra os gregos. Ele assumiu o trono em 486 a.C. e queria vingar, a qualquer custo, a derrota dos persas liderados por seu pai na Batalha de Maratona, ocorrida em 490 a.C.
Para atingir seus objetivos, o imperador persa ordenou a construção de um canal na Península de Atos para encurralar os inimigos gregos. Assim, seu exército tinha passagem para atacar pelo desfiladeiro.
No ano de 480 a.C., Xerxes I ordenou a invasão ao desfiladeiro, confrontando com os homens de Leônidas na Batalha das Termópilas. Os persas venceram e partiram para as cidades de Ática e Atenas, saqueando todos os lugares que passavam.
Apesar da vitória triunfal dos persas, eles cometeriam um erro tático grave que acabaria com o seu domínio pela Grécia: na baía de Salamina, os persas ficaram encurralados por conta do espaço exíguo e sentiram dificuldades de organizar movimentos de ataque. Os gregos venceram e ordenaram o exílio imediato de Xerxes I à região da Ásia Central.
O imperador tentou empreender outras investidas contra os gregos, mas estava enfraquecido demais pela derrota em Salamina, pois grande parte de seu exército foi sacrificado na batalha.
Excêntrico, antes de sua morte Xerxes I mandou construir inúmeros palácios, monumentos e complexas obras arquitetônicas na cidade de Persépolis, contribuindo para sua beleza.
Em 466 a.C., Xerxes I foi assassinado em Persépolis juntamente com seu filho primogênito. Em seu lugar, assumiu o outro herdeiro, Artaxerxes I, que tratou de firmar um acordo de paz com os gregos.